在帕金森病治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)療法的基石作用與創(chuàng)新療法的突破潛力始終交織著激烈的碰撞與深刻的思考。

干細(xì)胞治療帕金森病：傳統(tǒng)療法vs創(chuàng)新突破 | 頂尖學(xué)者解析爭議路徑與臨床曙光

近日，在國際權(quán)威期刊雜志《Parkinsonism&Related Disorders》發(fā)表了一篇“傳統(tǒng)與創(chuàng)新之爭III：干細(xì)胞治療帕金森病的前景依然光明”的文獻(xiàn)綜述^[1]。

本文核心內(nèi)容源自2024年第十屆帕金森病管理研討會(huì)的重磅學(xué)術(shù)交鋒。作為該領(lǐng)域年度頂級峰會(huì)，其”傳統(tǒng)與創(chuàng)新”辯論單元以干細(xì)胞療法治療帕金森病前景是否依然光明為議題，特邀克萊爾·亨奇克利夫（Claire Henchcliffe, MD, DPhil）與阿方索·法薩諾（Alfonso Fasano, MD, PhD）兩位權(quán)威學(xué)者展開正反方深度論戰(zhàn)。

這場閉幕階段的焦點(diǎn)辯論，不僅呈現(xiàn)了干細(xì)胞療法的突破性證據(jù)與現(xiàn)存技術(shù)瓶頸的尖銳碰撞，更以思辨張力映射出神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)的演進(jìn)方向。

會(huì)上，醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士克萊爾·亨奇克利夫 (Claire Henchcliffe) 持支持立場，而醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士阿方索·法薩諾 (Alfonso Fasano) 則持反對立場。以下是辯論內(nèi)容的節(jié)選。

雙方觀點(diǎn)鮮明，論據(jù)充分，這場高水平的學(xué)術(shù)辯論，不僅揭示了干細(xì)胞療法在帕金森病治療道路上所面臨的曙光與挑戰(zhàn)并存，更以其深刻的思辨性，有力地重申了：盡管前路充滿荊棘，干細(xì)胞療法為帕金森病患者帶來革命性治愈希望的光芒。

同意干細(xì)胞治療帕金森病前景光明的觀點(diǎn)

引言：干細(xì)胞在帕金森病研究中具有多重應(yīng)用價(jià)值，但本次辯論我將聚焦于利用干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品以修復(fù)帕金森病中缺失的多巴胺能神經(jīng)輸入這一潛力領(lǐng)域。盡管非運(yùn)動(dòng)癥狀的重要性不容忽視，鑒于當(dāng)前該領(lǐng)域的主要突破集中于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，我的論述將以此為重心。

采用多能干細(xì)胞（PSC）衍生的多巴胺能細(xì)胞的核心理論在于：通過手術(shù)將其植入殼核，可重建因帕金森病喪失的多巴胺能神經(jīng)輸入，從而改善致殘性運(yùn)動(dòng)癥狀。當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式采用雙側(cè)額葉入路，通過多通道技術(shù)和分散式細(xì)胞沉積以實(shí)現(xiàn)最均勻的空間分布——但關(guān)于最佳靶點(diǎn)與手術(shù)方案的爭論持續(xù)存在。

我們?nèi)孕枭钊胩剿鳎汉笕肼肥中g(shù)正在推進(jìn)中，臨床前研究亦提示向黑質(zhì)區(qū)域移植細(xì)胞的可行性。

干細(xì)胞研究治療帕金森病的歷史

早期異體細(xì)胞移植的探索困境：在現(xiàn)當(dāng)代干細(xì)胞技術(shù)成熟前，研究者曾嘗試多種異體細(xì)胞源但均告失敗：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞移植因高致死致殘率被棄用；頸動(dòng)脈體球細(xì)胞因療效不穩(wěn)定終止；視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞雖初顯潛力，終因細(xì)胞存活率低下未獲成功。這些探索雖未達(dá)臨床預(yù)期，卻為后續(xù)研究排除了關(guān)鍵技術(shù)盲區(qū)。

胚胎組織移植的悖論與啟示：人胚胎中腦組織成為最系統(tǒng)的移植源，國際開放標(biāo)簽研究證實(shí)其可改善運(yùn)動(dòng)功能、降低用藥量且具手術(shù)可行性，但美國假手術(shù)對照試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)。更關(guān)鍵的是，15%-56%患者出現(xiàn)移植后”關(guān)期”異動(dòng)癥，現(xiàn)普遍歸因于移植物中混雜的5-羥色胺能神經(jīng)元前體。

盡管項(xiàng)目終止，這些研究奠定了細(xì)胞移植試驗(yàn)的方法學(xué)框架，并驗(yàn)證了多巴胺能神經(jīng)元替代療法的根本理論邏輯。

干細(xì)胞技術(shù)的革命性破局：如圖1所示，多能干細(xì)胞（PSC）技術(shù)近年取得突破性進(jìn)展：2017年紐約/波士頓完成首例iPSC自體移植，2018年京都實(shí)現(xiàn)首例iPSC異體移植，2021-2023年更啟動(dòng)多中心臨床試驗(yàn)。

相較早期方案，PSC衍生細(xì)胞具備標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、純度可控及免疫匹配優(yōu)化三重優(yōu)勢，標(biāo)志著干細(xì)胞療法正式進(jìn)入加速兌現(xiàn)臨床價(jià)值的黃金期。

臨床前背景研究

臨床前研究為干細(xì)胞療法提供了強(qiáng)效驗(yàn)證：Kriks團(tuán)隊(duì)2011年率先實(shí)現(xiàn)人胚胎干細(xì)胞向標(biāo)準(zhǔn)A9型多巴胺神經(jīng)元定向分化，證實(shí)移植細(xì)胞可改善PD動(dòng)物模型運(yùn)動(dòng)功能且具跨物種存活性；其后續(xù)研究通過光遺傳學(xué)技術(shù)精準(zhǔn)操控多巴胺釋放，直接論證了功能改善的神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制。

更關(guān)鍵的是，該領(lǐng)域已形成三重復(fù)合驗(yàn)證體系——在多物種模型中嚴(yán)格檢驗(yàn)細(xì)胞功能療效，通過致瘤風(fēng)險(xiǎn)測試（如異常增殖試驗(yàn)）、脫靶效應(yīng)監(jiān)測及免疫抑制環(huán)境評估，全面構(gòu)建起支撐臨床轉(zhuǎn)化的科學(xué)基石。

全球合作努力促進(jìn)帕金森病干細(xì)胞療法的開發(fā)

我們意識(shí)到，不僅要優(yōu)化各個(gè)團(tuán)隊(duì)對潛在新療法的開發(fā)，還要加強(qiáng)該領(lǐng)域的合作。一個(gè)名為“全球力量藥物開發(fā)”（GForce-PD）的小組成立了。這種合作使我們能夠協(xié)調(diào)各方努力，例如在方案和隊(duì)列特征、結(jié)果測量和生物標(biāo)志物方面。

目前，該領(lǐng)域的研究數(shù)量正在不斷增加（表1），顯示出不斷增長的勢頭。

首例自體細(xì)胞移植實(shí)踐：2020年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇“個(gè)性化iPSC衍生多巴胺祖細(xì)胞治療帕金森病”的研究報(bào)告，這是全球首例開展的自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)報(bào)告了將患者來源的中腦多巴胺能祖細(xì)胞植入一名特發(fā)性帕金森病患者的案例，通過分階段向患者雙側(cè)殼核立體定向植入400萬自體源多巴胺神經(jīng)元。

臨床結(jié)果表明：這些細(xì)胞不具有免疫原性。這些細(xì)胞被植入一名帕金森病患者的殼核（先植入左半球，然后植入右半球，間隔6個(gè)月），無需免疫抑制。使用氟-18-L-二羥基苯丙氨酸的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 表明移植物存活。術(shù)后帕金森病癥狀的臨床指標(biāo)在植入后18至24個(gè)月內(nèi)趨于穩(wěn)定或改善。 

盡管單一病例的解讀價(jià)值有限，但其突破性示范價(jià)值在于首次完整實(shí)現(xiàn)”從細(xì)胞開發(fā)到人體移植”全流程閉環(huán)，證實(shí)該體系具備可操作性、安全性且無顯著副作用。

干細(xì)胞治療帕金森病正在進(jìn)行中的研究

 一、國內(nèi)研究進(jìn)展

自體干細(xì)胞移植臨床突破

瑞金醫(yī)院（上海）：2025年3月完成全國首例GCP級自體干細(xì)胞移植手術(shù)。團(tuán)隊(duì)通過高通量譜系示蹤技術(shù)，精準(zhǔn)富集多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞，移植至66歲晚期PD患者腦內(nèi)，術(shù)后隨訪顯示運(yùn)動(dòng)功能顯著改善。

士澤生物（XS-411注射液）：全球首個(gè)“現(xiàn)貨型”iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞藥物，2025年1月同步獲中美臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。首例患者治療后12個(gè)月，MDS-UPDRS評分降低40%，無嚴(yán)重副作用，計(jì)劃2028年提交新藥申請。

創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

華山醫(yī)院隨機(jī)雙盲試驗(yàn)：2025年4月啟動(dòng)國內(nèi)首個(gè)iPSC治療早發(fā)性PD的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，由王堅(jiān)、陳亮教授牽頭，旨在提供最高級別臨床證據(jù)。

無創(chuàng)給藥探索（協(xié)和醫(yī)院）：經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞，利用嗅覺神經(jīng)通道繞過血腦屏障，減少手術(shù)創(chuàng)傷，已進(jìn)入擴(kuò)大臨床試驗(yàn)階段。

新型治療策略

外泌體療法：仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)探索干細(xì)胞來源外泌體治療PD，通過降解α-突觸核蛋白、抗炎及促進(jìn)神經(jīng)再生，聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)療效。

iPSC衍生間充質(zhì)干細(xì)胞（湖南大學(xué)）：2025年1月研究證實(shí)其可保留紋狀體多巴胺，改善PD小鼠肌肉強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)功能。

二、國外研究進(jìn)展

日本京都大學(xué)（iPSC來源）：關(guān)鍵臨床試驗(yàn)成果：I/II期試驗(yàn)中，7例患者接受雙側(cè)腦移植，24個(gè)月內(nèi)無腫瘤或嚴(yán)重副作用，多巴胺生成增加44.7%，4/6患者停藥后運(yùn)動(dòng)癥狀改善。

住友制藥正推動(dòng)商業(yè)化申請。

美國BlueRock Therapeutics（hESC來源）：I期試驗(yàn)（bemdaneprocel）對12例患者移植高/低劑量細(xì)胞，18個(gè)月后無免疫排斥或運(yùn)動(dòng)障礙，高劑量組MDS-UPDRS評分提高23分。2025年1月獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入III期試驗(yàn)。

技術(shù)優(yōu)化與挑戰(zhàn)應(yīng)對

• 哈佛醫(yī)學(xué)院&韓國科學(xué)技術(shù)院：2025年2月開展自體iPSC治療I期試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)個(gè)體差異影響療效，需定制化細(xì)胞制備。
• 宿主腦環(huán)境優(yōu)化：研究聚焦移植后細(xì)胞存活率低的問題，發(fā)現(xiàn)TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是關(guān)鍵因素，通過抑制p53通路可提升細(xì)胞存活。

結(jié)論：總而言之，目前正在加緊努力，開發(fā)有效且具有競爭力的再生醫(yī)學(xué)方法治療帕金森病。在多種動(dòng)物模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，我們可以恢復(fù)黑質(zhì)紋狀體信號輸入并緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙。在當(dāng)今先進(jìn)的干細(xì)胞技術(shù)出現(xiàn)之前，先前的方法可能由于細(xì)胞產(chǎn)品的局限性而失敗，但事實(shí)證明，它們?yōu)閷W(xué)習(xí)如何開發(fā)臨床試驗(yàn)方法提供了一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)。

干細(xì)胞如今使我們能夠克服先前的局限性，早期臨床試驗(yàn)不僅滿足了安全性和有效性的要求，而且還利用神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物獲得了積極的發(fā)現(xiàn)。盡管在評估臨床效果時(shí)需要謹(jǐn)慎，但積極的信號已經(jīng)出現(xiàn)。因此，干細(xì)胞療法的前景光明，并且前景將持續(xù)看好。

不同意干細(xì)胞治療帕金森病的前景“依然光明”的觀點(diǎn)

首先，讓我們來談?wù)劯杉?xì)胞療法在帕金森病治療中的前景“依然光明”這一說法。分析已發(fā)表的論文數(shù)量（圖2），我們可以看到大量的綜述文章，但原創(chuàng)研究文章卻很少。正如我的同辯者所說，目前開展的研究在數(shù)據(jù)收集、結(jié)果評估、手術(shù)技術(shù)和免疫抑制劑的選擇方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。

例如，不同公司采用的手術(shù)方法各不相同。例如，BlueRock采用類似于深部腦刺激的策略，而Aspen Neurosciences則采用枕骨入路。

干細(xì)胞治療帕金森病的前景并未“越來越光明”

技術(shù)迭代的虛像與實(shí)相：法薩諾博士駁斥”前景光明論”的核心依據(jù)在于技術(shù)代際缺陷：取代胚胎中腦組織（因倫理與技術(shù)缺陷淘汰）的工程化細(xì)胞，雖理論上解決細(xì)胞來源問題，卻陷入重編程效率＜10%、移植存活率折損＞70%及標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)不可控三重泥潭。這些底層技術(shù)瓶頸使”光明前景”僅停留于理論推演。

臨床證據(jù)鏈的致命斷層：他揭示當(dāng)前研究存在證據(jù)金字塔坍塌風(fēng)險(xiǎn)：全球范圍內(nèi)Ⅲ期/Ⅳ期臨床試驗(yàn)完全空白，大多數(shù)是Ⅱ期試驗(yàn)，且關(guān)鍵缺陷在于普遍缺失假手術(shù)對照組。帕金森病治療中安慰劑效應(yīng)高達(dá)40%（侵入性治療尤甚），使現(xiàn)有”陽性結(jié)果”的臨床可信度遭受根本性質(zhì)疑。

科學(xué)預(yù)言史的警示維度：通過醫(yī)學(xué)史三大著名誤判案例（X射線否定論/感冒滅絕論/150歲壽命論），法薩諾構(gòu)建科學(xué)預(yù)測不確定性框架。在此視角下，亨奇克利夫博士的樂觀預(yù)言需接受嚴(yán)格審視——正如核醫(yī)學(xué)奠基人赫維西所言：”醫(yī)學(xué)突破從不在預(yù)言中誕生，而在實(shí)驗(yàn)室血淚里結(jié)晶”。干細(xì)胞療法真正曙光，唯待技術(shù)瓶頸突破與嚴(yán)謹(jǐn)臨床試驗(yàn)雙重驗(yàn)證。

干細(xì)胞治療帕金森病的局限性有哪些？

干細(xì)胞療法面臨多重局限：療效不確定性、技術(shù)效率低下、免疫排斥反應(yīng)、副作用風(fēng)險(xiǎn)及規(guī)模化挑戰(zhàn)，輔以倫理與監(jiān)管難題。盡管既往研究已探討部分問題，其仍是臨床轉(zhuǎn)化的核心壁壘。

一、移植效能的底層制約

干細(xì)胞療法面臨三重效率鴻溝：

• 參數(shù)盲區(qū)——最佳細(xì)胞類型、劑量及干預(yù)時(shí)機(jī)仍無共識(shí)；
• 存活率極限——僅15%移植細(xì)胞可存活，且單側(cè)殼核再神經(jīng)化需10萬級細(xì)胞規(guī)模（該數(shù)據(jù)源于理論模型未獲實(shí)證）；
• 病變微環(huán)境侵蝕——神經(jīng)退行性環(huán)境導(dǎo)致移植細(xì)胞功能異常：典型案例如移植14年后細(xì)胞酪氨酸羥化酶（TH?）/囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2?）陽性卻缺失多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT?），更存在α-突觸核蛋白宿主-移植物病理傳遞風(fēng)險(xiǎn)。這些證據(jù)共同揭示：退行性腦實(shí)質(zhì)構(gòu)成持續(xù)性毒性微環(huán)境。

二、免疫悖論與基因困局

免疫學(xué)挑戰(zhàn)是另一個(gè)令人擔(dān)憂的問題，因?yàn)閕PSC對身體來說是外來物質(zhì)，它們的植入會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。最初，這是由于手術(shù)創(chuàng)傷，后來則是由于外來細(xì)胞的存在。克服這個(gè)問題的一種方法是對iPSC進(jìn)行基因改造，使其不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。

然而，這會(huì)帶來腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，而且這種風(fēng)險(xiǎn)可能在移植數(shù)年后才會(huì)顯現(xiàn)出來。另一種策略是將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與iPSC一起植入，但這又增加了治療的復(fù)雜性和多變性。雖然源自患者自身細(xì)胞的自體多能干細(xì)胞可以避免一些免疫排斥問題，但它們?nèi)匀豢赡軘y帶最初導(dǎo)致疾病的相同遺傳功能障礙。

三、技術(shù)定位的本質(zhì)偏差

如果干細(xì)胞移植在未來獲得批準(zhǔn)，其可行性和可擴(kuò)展性將成為主要關(guān)注點(diǎn)。——公眾與媒體普遍誤讀其為”腦修復(fù)革命”，實(shí)則為單一多巴胺能細(xì)胞替代（不足整體病理機(jī)制的5%）。這種認(rèn)知落差引發(fā)替代療法優(yōu)勢拷問：深部腦刺激（DBS）與左旋多巴泵雖非靶向遞送多巴胺，卻規(guī)避了細(xì)胞治療的復(fù)雜性。

如果我們想要探索將多巴胺直接輸送到大腦，為什么不探索輸送多巴胺本身而不是細(xì)胞的方案呢？Inbrain Pharma目前正在探索通過泵將無氧多巴胺（以防止分子氧化降解）直接輸送到心室，以有效改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。當(dāng)細(xì)胞移植尚未證明不可替代性時(shí)，這些成熟技術(shù)構(gòu)成強(qiáng)效競爭。

四、個(gè)體化醫(yī)療與倫理雙重困局

正如亨奇克利夫博士在演講中指出的那樣，帕金森病并非一種單一的疾病，我們必須更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)性化和個(gè)體化治療。患者之所以參加這些試驗(yàn)，是因?yàn)樗麄儍?nèi)心深處認(rèn)為這能解決問題。但由于患者之間存在巨大的異質(zhì)性，并非所有人都能從這些細(xì)胞療法中受益。

圍繞干細(xì)胞移植的倫理問題也使該領(lǐng)域變得復(fù)雜。為了控制安慰劑效應(yīng)，需要進(jìn)行假手術(shù)對照，但這會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的倫理困境。這些擔(dān)憂使得即使是該領(lǐng)域的專家也難以就研究設(shè)計(jì)達(dá)成共識(shí)。此外，F(xiàn)DA和保險(xiǎn)公司的審批流程將在很大程度上取決于這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果。

結(jié)論

盡管干細(xì)胞治療帕金森病仍面臨細(xì)胞存活率、免疫排斥及個(gè)體化適配等科學(xué)深水區(qū)，但干細(xì)胞治療帕金森病的曙光正穿透迷霧——iPSC自體移植的首次人體驗(yàn)證、多能干細(xì)胞定向分化的基因調(diào)控突破、以及全球十余項(xiàng)臨床試驗(yàn)的加速推進(jìn)，共同構(gòu)筑起神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)的里程碑。

這條路或許漫長，但每一例成功的細(xì)胞案例都在證明：通過重塑大腦的化學(xué)語言來逆轉(zhuǎn)時(shí)間對神經(jīng)的侵蝕，已從科幻走向?qū)嶒?yàn)室，正從實(shí)驗(yàn)室邁向病床。干細(xì)胞療法承載的不僅是多巴胺能神經(jīng)元的重生，更是數(shù)百萬帕金森病患者重獲生命主動(dòng)權(quán)的終極希望。

參考資料：[1]:https://www.prd-journal.com/article/S1353-8020(25)00590-5/abstract

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