糖尿病作為一種慢性系統性內分泌疾病，其全球發病率持續攀升。據國際糖尿病聯盟數據顯示，全球患者數量已從2000年的1.51億例激增至2021年的5.37億例，而中國成人患病率亦高達11.2%。長期高血糖可導致心、腎、眼、神經等多器官損傷，嚴重威脅人類健康。

當前主流的治療方案如血糖控制、胰島素補充等，雖能緩解癥狀、延緩進展，卻難以逆轉疾病進程，且長期用藥常伴隨不良反應。在此背景下，間充質干細胞憑借其低免疫原性、良好歸巢能力、免疫調節特性及較低的倫理爭議，逐漸成為糖尿病治療領域備受關注的新興策略。

為系統梳理該領域的發展脈絡、識別研究熱點與前沿，本研究采用文獻計量學方法，對 Web of Science 核心合集中 2005年1月至2024年3月間發表的MSC治療糖尿病相關文獻進行了全面分析與可視化呈現。通過對最終納入的2940篇核心文獻的分析發現，德國、美國和意大利是該領域最具影響力的國家，哈佛大學則處于國際合作網絡的中心；《Stem Cell Research & Therapy》是與本領域最相關的期刊，而《Diabetes》則最具影響力[1]。

當前研究主要聚焦于MSC通過改善氧化應激治療糖尿病、MSC對胰島β細胞功能障礙的治療、MSC對糖尿病各類并發癥的治療以及MSC對糖尿病創面的治療四大方向。演進中的研究熱點進一步指向外泌體及創面治療等前沿議題。本文旨在通過對近二十年研究成果的全景掃描與趨勢洞察，為后續基礎研究與臨床轉化提供清晰的知識圖譜與方向參考。

文獻計量學分析：近20年間充質干細胞治療糖尿病的研究全景與趨勢洞察

但MSC在DM治療中的研究文獻繁雜。文獻計量學可以匯總這一領域的當前研究數據，并生成知識網絡，便于學者更高效地了解該領域的過去、現在和未來。

方法：利用VOSviewer、CiteSpace和R語言等軟件可視化分析Web?of?Science核心數據庫2005年1月－2024年3月發表的文獻。

結果

一、全球發文量增長趨勢與區域貢獻

本研究最終納入MSC治療DM領域的文獻共計2,940篇。過去二十年，該領域的年度發文量呈現持續、穩定的增長態勢。其中，數個時期呈現出顯著的增長率峰值：2011-2012年增長率高達43.83%，隨后的2013-2014、2016-2017、2018-2019以及2020-2021等階段也保持了超過16%的快速增長。

值得注意的是，2022-2024年間文獻絕對增長量最大，新增339篇。從地域分布看，全球共有90個國家和地區參與了該領域研究。其中，中國以995篇的發表量遙遙領先，美國（662篇）緊隨其后，伊朗（170篇）、意大利（164篇）和印度（132篇）的發文量也位列前茅，共同構成了該研究的主要貢獻者群體。

二、國家/地區學術影響力分析

文獻的被引頻次和篇均被引量反映了研究成果的影響力與關注度。在總被引頻次方面，美國以33,868次位居全球第一，顯示出其研究總體影響力最為廣泛；中國以24,264次排名第二；英國、意大利和德國分別位列第三至第五。然而，在衡量研究平均質量的篇均被引指標上，德國以59.9次/篇高居榜首，智利（56.4次/篇）、瑞典（54.3次/篇）、美國（52.1次/篇）和意大利（46次/篇）緊隨其后。這一對比表明，盡管美國和中國在產出規模上占優，但德國、智利等國的研究在平均學術影響力上表現更為突出。

三、核心研究機構網絡與合作焦點

從研究機構來看，德黑蘭醫科大學、上海交通大學、四川大學等機構位列全球發文量前十。機構間的合作網絡分析揭示了兩個主要集群（表1）：

一是以上海交通大學、四川大學、中國人民解放軍總醫院、哈佛大學等為核心的緊密合作網絡，其中哈佛大學扮演了中心樞紐角色，該合作群體的研究關鍵詞聚焦于“衰老”、“DM心肌病”、“巨噬細胞”等前沿方向；

二是以德黑蘭醫科大學和沙希德-貝赫什提醫科大學為核心的廣泛合作網絡，其合作研究側重于“脈沖低水平激光療法”。此外，發文量排名前十的作者共計貢獻140篇文獻，其中6位來自中國人民解放軍總醫院；在學者影響力方面，付小兵（國內）和Ricordi Camillo（國際）分別擁有該領域最高的H指數。

四、核心期刊與學科領域分布

該研究領域的主要成果發表在特定的核心期刊群。發文量排名前五的期刊包括《Stem Cell Research & Therapy》、《International Journal of Molecular Sciences》等。而從影響力看，被引頻次和總鏈接強度最高的期刊則有所不同，《Diabetes》、《PLoS ONE》和《PNAS》位列前茅，表明它們是領域內知識交流的核心平臺。此外，研究涉及廣泛的學科，發文量排名前十的研究領域依次為細胞生物學、醫學研究實驗、細胞組織工程學、內分泌學、生物化學/分子生物學等，這體現了MSC治療DM研究具有顯著的跨學科融合特征。

五、高影響力文獻與引文網絡

文獻的引用分析揭示了該領域的知識基礎與關鍵突破。共有191篇論文被引超過100次，其中被引頻次前十和共被引頻次前十的文獻構成了領域內的經典核心知識群。通過引文爆發檢測發現，Lee等人的論文具有最強的爆發強度，而Carlsson等人的論文則擁有最長的爆發持續時間，這些文獻在特定時期極大地推動了研究前沿的演進（圖1）。

六、研究主題聚類與熱點演進

通過對高頻關鍵詞的聚類分析，可將該領域的研究主題歸納為四個主要方向：MSC通過改善氧化應激治療DM、MSC對胰島β細胞功能障礙的治療、MSC對DM各類并發癥的治療，以及MSC對DM創面的治療。

熱點趨勢分析顯示，“轉分化”、“體內”等是持續時間最久的熱點詞（圖2），而“間充質干細胞”、“分化”等是出現頻率最高的關鍵詞。當前持續的研究熱點和爆發關鍵詞則指向“細胞外囊泡/外泌體”、“水凝膠”、“創面愈合”和“遞送”等方向（圖3），標志著該領域的研究前沿正朝著基于MSC分泌組和新型載體技術的精準治療策略發展。

間充質干細胞治療糖尿病的發文趨勢

總體增長趨勢與國家貢獻分析：間充質干細胞（MSC）治療糖尿病（DM）領域的研究自2005年以來持續快速增長，尤其在2016年后進入高速發展期，表明該方向是近年來的學術熱點并具有廣闊前景。從國家貢獻看，中國是該領域發文量最大的國家，展現了強大的科研產出能力。然而，在反映研究成果質量和影響力的指標上，美國以最高的總被引頻次引領，而德國則以最高的篇均被引頻次居首。這表明，盡管中國在數量上占優，但美國、德國等國家在研究的整體影響力和平均質量上仍占據主導地位。

核心研究力量與知識傳播平臺：該領域最具生產力的研究機構和作者主要集中在中國和伊朗，與國家發文排名相吻合。機構合作網絡分析揭示了一個以哈佛大學為中心、與中國多所頂尖醫學院校（如上海交通大學、四川大學等）緊密協作的國際合作圈，這是推動前沿進展的關鍵力量。在知識傳播方面，《Stem Cell Research & Therapy》、《PLoS One》和《Diabetes》是與該領域最相關的核心期刊，其中《Diabetes》憑借最高的總鏈接強度被視為最具影響力的知識交流樞紐。

關鍵文獻驅動的研究方向演進：高影響力文獻清晰地勾勒出該領域研究重點的演變路徑。被引最多的文獻開創了MSC在糖尿病傷口愈合中的應用方向，直接引發了該細分研究的爆發式增長。共被引分析中最具影響力的文獻則為治療用MSC的鑒定建立了國際標準，奠定了研究規范。而爆發力最強的文獻則通過證實MSC能保護1型糖尿病胰島β細胞功能且安全有效，標志著研究重點向治療機制與臨床驗證的深化，持續引領著當前的研究前沿。

間充質干細胞治療糖尿病的研究熱點

本研究聚焦間充質干細胞治療糖尿病領域的復現超過20 次的關鍵詞 ，?結果顯示該領域研究主要可分為4大熱點。

間充質干細胞治療糖尿病的熱點之一間充質干細胞通過改善氧化應激治療糖尿病

氧化應激的核心作用與MSC的調節機制：氧化應激是糖尿病及其并發癥發生發展的核心環節，其本質是活性氧自由基與抗氧化防御系統失衡導致的組織損傷。

在1型糖尿病中，針對胰島β細胞的自身免疫攻擊引發T細胞亞群（如Th1/Th17與Th2/Tregs）比例失調，促使腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ等促炎因子釋放，直接催化氧化應激并加速β細胞凋亡；

而在2型糖尿病中，肥胖相關的代謝紊亂則通過驅動脂肪組織炎癥、巨噬細胞向M1型極化及游離脂肪酸溢出，引發全身性氧化應激與胰島素抵抗。此外，活性氧還可激活NF-κB、JAK/STAT等信號通路，形成炎癥與氧化應激的惡性循環，進一步損害胰島素分泌與作用。

MSC的多靶點干預策略與協同治療潛力：間充質干細胞通過多途徑有效改善氧化應激狀態。

• 一方面，MSC輸注能直接調節免疫平衡：糾正T細胞亞群失調（減少Th1/Th17、增加Th2/Tregs），促進巨噬細胞從促炎的M1型向抗炎的M2型轉化，從而抑制炎癥因子釋放、降低全身氧化應激水平，并恢復胰島功能與胰島素敏感性。
• 另一方面，MSC還能通過旁分泌作用與細胞間交互增強治療效果，例如通過線粒體轉移穩定調節性T細胞的關鍵轉錄因子FOXP3表達，從而提升過繼性T細胞療法的持久性與效能。這些機制共同彰顯了MSC在糖尿病治療中通過改善氧化應激實現多器官保護與代謝調節的獨特價值。

間充質干細胞治療糖尿病的熱點之一MSC對胰島β細胞功能障礙的治療

間充質干細胞（MSC）治療糖尿病的另一核心熱點，是針對疾病發病的核心環節——胰島β細胞功能障礙。MSC在此領域的治療策略主要分為三個相互關聯的方向：直接替代功能受損的β細胞、作為輔助細胞支持外來胰島移植、以及通過改善局部微環境來保護和修復宿主自身殘存的β細胞。

在直接替代策略中，研究人員可在體外將MSC誘導分化為具有葡萄糖響應能力的胰島素分泌細胞，從而在理論上直接補充損失的β細胞。為了提高移植成功率并避免免疫排斥，當前主流方案是使用海藻酸鹽、膠原蛋白等生物材料對這些分化細胞進行三維封裝。這種封裝技術不僅能提供免疫隔離，還能增強細胞活力和功能，甚至可通過共封裝內皮祖細胞來促進移植物血管化，延長其存活時間。

另一方面，MSC作為強大的輔助細胞，在胰島移植中發揮著關鍵作用。無論是與胰島共移植，還是利用其分泌的外泌體，MSC都能通過激活SDF-1/Myc等通路來緩解移植早期的缺氧和內質網應激，從而減少細胞凋亡。特別是經過基因工程改造（如過表達PD-L1等免疫抑制分子）的MSC，能顯著調節移植局部的免疫反應，增加調節性T細胞，無需依賴傳統免疫抑制劑即可大幅延長異體移植物的存活時間。

此外，直接輸注MSC本身也是一種安全有效的策略，其通過歸巢至胰腺，旁分泌多種因子發揮強大的免疫調節、抗氧化和抗凋亡作用，從整體上改善胰島微環境，為宿主β細胞的自我修復創造了有利條件。

間充質干細胞治療糖尿病的熱點之一MSC對DM各類并發癥的治療

針對多器官并發癥的共性治療機制：間充質干細胞治療糖尿病并發癥的核心優勢在于其能針對高血糖與慢性炎癥導致的多種器官損傷，提供多效性的保護與修復。

其作用主要基于強大的抗炎、抗纖維化及促血管新生能力。

對于糖尿病心肌病，MSC通過分泌細胞因子抑制炎癥、促進血管新生以改善心功能，并拮抗TGF-β/Smad通路來減輕心肌纖維化和細胞凋亡。對于糖尿病腎病，MSC同樣通過抑制炎癥與纖維化過程，保護腎小管細胞，延緩腎臟損傷的進展。這些機制體現了MSC在應對以慢性炎癥和纖維化為特征的臟器并發癥中的共同治療邏輯。

對視網膜與神經特異性損傷的修復作用：對于糖尿病視網膜病變和神經損傷這類更側重結構性或功能性損傷的并發癥，MSC則展現出其促進組織修復與再生的獨特潛力。在視網膜病變中，MSC能增加視網膜神經節細胞數量，并早期干預以防止血管損傷和視網膜結構增厚。

在神經系統并發癥（如糖尿病相關卒中或神經病變）中，MSC具有向損傷部位歸巢的特性，并能通過直接或間接方式促進神經元存活與功能恢復；研究還發現，經過缺氧預處理等優化的MSC可進一步增強其神經再生能力。這表明MSC不僅能緩解并發癥的病理進程，還能主動參與受損組織的結構和功能重建。

間充質干細胞治療糖尿病的熱點之一MSC對DM創面的治療

創面愈合能力下降是DM患者中常見的問題，血管生成障礙和局部慢性炎癥是導致它的主要原因 。在DM 患者創面中 ，常存在M1/M2肝巨噬細胞失調 ，會導致促炎因子大量產生 ，最后導致創面難以愈合。

MSC促進創面愈合的核心機制：MSC治療糖尿病創面的核心在于其能同時解決創面難以愈合的兩大根本原因——血管生成障礙與慢性炎癥。

• 一方面，MSC通過分泌血管內皮生長因子等促愈合分子，直接促進局部新生血管形成，改善創面血供。
• 另一方面，它能有效調節創面過度活躍的炎癥反應，例如糾正M1/M2巨噬細胞表型失衡，減輕氧化應激，從而打破炎癥惡性循環。此外，MSC還能通過直接分泌膠原、角蛋白等細胞外基質成分并促進細胞增殖，為創面修復提供結構性支持，多管齊下加速愈合過程。

治療策略的優化與未來趨勢：外泌體與細胞預處理：當前研究前沿正致力于優化MSC療法的效能與便利性。一種策略是對MSC本身進行預處理，例如采用低水平激光輻照，可顯著提升MSC在高糖環境中的細胞活力、抗氧化能力及修復功能，從而獲得更佳的治療效果。更具革命性的趨勢是轉向“無細胞治療”，即利用MSC分泌的外泌體。

這些納米級囊泡攜帶了MSC的關鍵治療性物質（如mRNA、miRNA、細胞因子），能實現與MSC相似的促進血管生成、免疫調節等功能，同時因其穩定性高、易儲存運輸、免疫原性更低，被視為極具潛力的下一代治療策略，尤其是在糖尿病創面愈合這一熱點領域。

間充質干細胞治療糖尿病的不足之處

高糖微環境對MSC功能的損害及優化策略

MSC治療糖尿病面臨的首要挑戰是患者體內的高糖環境會直接損害MSC的功能與活力。高糖可誘導MSC發生細胞周期衰退、線粒體功能障礙及加速衰老，從而削弱其治療潛能。為應對此問題，研究嘗試通過藥物預處理或基因編輯來增強MSC對高糖的耐受性，但這類修飾可能帶來脫靶效應和長期安全性未知的風險。另一種有前景的策略是轉而使用MSC分泌的外泌體，其既能繼承MSC的治療功能，又可避免細胞直接暴露于不利環境，但目前外泌體的大規模制備仍是技術瓶頸。

MSC來源與制備的異質性影響療效一致性

MSC療法在實際應用中深受其固有異質性的困擾。這種異質性主要體現在三個方面：

• 一是來源異質性，如脂肪、骨髓、臍帶等不同組織來源的MSC在免疫抑制、血管生成等關鍵治療功能上存在顯著差異；
• 二是供體異質性，來自年長或糖尿病患者的MSC往往增殖能力弱、功能受損；
• 三是制備工藝異質性，培養方案和操作流程的不統一直接影響細胞質量。解決這一難題需推動標準化指南的建立，并通過多組學分析深入解析異質性的分子基礎，進而實現MSC亞型的精準分型與匹配。

臨床轉化缺乏標準化方案與精準適應人群

盡管早期臨床試驗初步驗證了MSC治療的安全性與有效性，但其臨床轉化仍面臨重大挑戰。核心問題在于缺乏標準化的治療方案，包括明確的細胞劑量、給藥途徑、治療間隔及來源標準，這導致療效難以統一評估。同時，適應人群的篩選標準模糊，現有少量研究表明，糖尿病病程、體重等因素會影響治療效果，但針對病情嚴重程度、年齡、性別等關鍵變量的分層研究依然匱乏。因此，未來亟需設計嚴謹的大規模臨床試驗，以確立最佳治療規程并明確最能獲益的患者群體。

結論與展望

本研究采用文獻計量學和可視化分析手段梳理了近20年內間充質干細胞治療糖尿病領域的現狀和熱點趨勢勢?，從年發文量可以看出該領域的研究仍處于高位?，從關鍵詞分析看?，目前的研究主要集中于治療機制和并發癥治療?，未來研究熱點集中于外泌體和創面治療領域?。

目前MSC用于DM治療仍處于早期臨床試驗階段?，還需要本領域大量的研究來推動成果的臨床應用?，將有助于幫助DM患者提升生活質量?，推進DM的根治方案實現。

主要參考資料：[1]:[1]王宇航,張皓承,曾通旭,哈小琴.間充質干細胞治療糖尿病20年內相關文獻計量學和可視化分析[J].蘭州大學學報(醫學版),2025,51(6):33-42

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