帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，對健康和經濟造成巨大負擔。 該病的特征是中腦多巴胺能神經元的喪失，以及隨著病情的發展，對癥藥物或手術治療的反應減弱。細胞療法旨在通過紋狀體內移植補充丟失的多巴胺能神經元及其紋狀體投射。

人類胚胎干細胞治療帕金森病臨床試驗公布：干細胞移植安全性獲證，運動功能改善初現

近日，發表在權威期刊雜志“Nature”上的一篇“Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease”（人類胚胎干細胞衍生的多巴胺能神經元治療帕金森病的 I 期臨床試驗）的研究，表明該1期研究結果顯示該療法安全有效，因此美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準該療法直接進入3期臨床試驗階段。

該臨床試驗是由美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心神經外科部和BlueRock Therapeutics（拜耳全資子公司）的研究人員使用人類胚胎干細胞（hES）衍生的多巴胺能前體細胞來進行的。

帕金森病的疾病特征與治療現狀

帕金森病（PD）是一種以黑質多巴胺能神經元進行性退化為特征的神經退行性疾病，表現為運動癥狀（如運動遲緩、僵硬、震顫）和廣泛非運動癥狀，預計2040年全球患者將超1400萬。

現有治療包括藥物（增強多巴胺受體刺激或作用于其他遞質通路）、手術（深部腦刺激、聚焦超聲消融）及實驗性方法（抗突觸核蛋白抗體、GLP1激動劑、基因療法），但均受限于療效隨神經元持續損耗減弱或副作用（如左旋多巴相關運動障礙）。細胞療法旨在通過補充紋狀體多巴胺能神經元實現持續癥狀改善。

胎兒細胞移植的經驗教訓與干細胞技術需求

早期胎兒腹側中腦組織移植的開放標簽研究顯示臨床潛力，但雙盲試驗因組織獲取困難、設計差異及免疫抑制方案不同未重復療效，且存在移植物誘導運動障礙（可能與血清素能神經元污染相關）。

長期隨訪證實部分患者獲持續益處及移植物長期存活，凸顯細胞療法的臨床價值，但也暴露對可擴展、高質量中腦多巴胺能神經元來源的需求 —— 需避免多能干細胞殘留及有害污染物。推動研究轉向多能干細胞（hES/iPS 細胞）衍生技術。

因此，在接下來的二十年里，全球各地開展了深入的研究，以期從多能干細胞（例如hES細胞或人類誘導性多能干細胞(iPS)）中尋找適用于臨床應用的可再生人類中腦DA神經元來源。

hES細胞衍生多巴胺能神經元的臨床前開發

研究團隊建立hES細胞定向分化為中腦多巴胺能神經元的方案，經模式化因子誘導生成具中腦特征的神經元，在動物模型中證實存活、功能整合及多巴胺依賴的行為改善。

該技術適配GMP生產，嚴格質控排除多能干細胞及污染物，開發冷凍保存技術并生產大規模細胞批次。臨床前研究（安全性、致瘤性、有效性）支持其進入臨床試驗，相關細胞產品bemdaneprocel（曾用名MSK-DA01）基于此技術開發，為后續臨床應用奠定基礎。

I期臨床試驗評估bemdaneprocel治療帕金森病的安全性與耐受性：設計與隊列特征

在這項首次人體、多點開放標簽I期試驗（NCT04802733）中，科學家旨在評估人胚胎干細胞來源的多巴胺能神經元祖細胞產品 bemdaneprocel 在帕金森病（PD）患者中的安全性和耐受性。

科研人員通過將一種冷凍保存的現成多巴胺能神經元祖細胞產品 (bemdaneprocel，該產品源自人類胚胎干細胞 (hES))移植到12名帕金森病患者的殼核中。其中12名患者被依次分為兩個組——低劑量組（90萬個細胞，n=5）和高劑量組（270萬個細胞，n=7），所有參與者均接受了一年的免疫抑制治療。

患者在基線時及移植后定期接受一系列臨床評估和評定量表、磁共振成像 (MRI) 及18F-DOPA PET成像等多模態監測（圖1）。

該圖顯示了整個研究期間免疫抑制治療、每月實驗室和臨床評估以及影像學檢查的時間線。預計持續隨訪至少5年。該臨床試驗的核心目標包括：

• 主要目標：評估 bemdaneprocel 細胞移植后1年的安全性和耐受性，基于不良事件發生率進行分析。

• 次要目標：驗證立體定向移植的可行性，通過18F-多巴PET成像檢測移植物存活，利用MDS-UPDRS評分和 “良好開期” 評估運動功能改善，并持續監測安全性。

安全性和耐受性：在移植后12個月的隨訪中，主要終點（12個月）顯示無移植物或免疫抑制相關的嚴重不良事件（表1）。

18個月后的MRI成像未顯示腫瘤或殼核體積變化的證據。值得注意的是，迄今為止尚無不良事件或移植物誘發運動障礙 (GID) 的臨床指征報告。移植已實現可行性，所有參與者均在術中完成了所有預期細胞移植。

次要結果療效評估

1. MDS-UPDRS運動功能與“關/開”狀態改善

研究以MDS-UPDRS第三部分評分和清醒時間變化為主要次要終點。移植后18個月，兩組患者“關”狀態（運動功能最差階段）評分顯著降低：低劑量組平均下降8.6分（基線34.6→隨訪25.2），高劑量組改善更大（23.0分，基線25.2→隨訪15.9）；運動功能顯著提升。

同時，“開”狀態（藥物有效期）下，高劑量組清醒時間增加更顯著（+2.7小時至13.6小時），低劑量組僅微增0.2小時至12.3小時（圖2c,d）。此外，“關”時間在高劑量組減少2.7小時至2.3小時，低劑量組減少0.8小時至2.5小時（圖2f），表明了極大改善了患者的生活質量。

2. 生活質量與癥狀探索性分析

在探索性終點中，高劑量組表現出更優的疾病綜合改善：

MDS-UPDRS第II部分（日常活動能力）：高劑量組評分減少2.7分（基線10.0→隨訪7.3），提示功能提升，而低劑量組增加2.4分（基線13.2→隨訪15.6），表明癥狀加重（圖2g）。

PDQ-39生活質量評分：高劑量組匯總指數改善4.2分（基線10.9→隨訪6.7），而低劑量組惡化0.4分（基線25.4→隨訪25.8）（擴展數據表6）。

運動并發癥與藥物使用：兩組患者“麻煩性運動障礙”時間及抗PD藥物劑量與基線無顯著差異，UDysRS（運動障礙評分）亦未明顯變化（圖2h）。

3. 劑量依賴性療效與安全性趨勢

高劑量組在運動功能、清醒時間及生活質量改善方面均優于低劑量組，且NMSS（非運動癥狀）總體評分趨于穩定。然而，兩組均未觀察到運動障礙或藥物依賴性的顯著變化，提示療效可能局限于特定癥狀維度。這些結果凸顯劑量對細胞療法的關鍵影響，并為后續優化治療方案提供依據。

次要目標移植物存活率如何？

通過連續18F-DOPA PET成像研究評估多巴胺能（DA）移植物存活這一次要成像終點，采用感興趣體積（VOI）方法的定量分析顯示，低劑量與高劑量組患者雙側殼核的平均放射性攝取量均呈增加趨勢，而尾狀核攝取量保持穩定或下降。患者個體及組平均數據（包括紋狀體多切片的攝取信號圖像）均支持移植后18個月（停止免疫抑制6個月后）DA神經元存活，為移植物長期存活提供了影像學證據（圖3）。

客觀性分析人類胚胎干細胞衍生的多巴胺能神經元治療帕金森病的I期臨床試驗的結果

在這項首次人體I期試驗中，雙側殼核移植bemdaneprocel（一種從hES細胞中提取的DA神經元祖細胞產品）總體耐受性良好，并在12個月時達到了預先確定的安全性標準（主要終點）。18個月的安全數據繼續表明其安全性良好。包括手術和免疫抑制在內的治療過程總體耐受性良好。

盡管I期試驗主要目的為評估安全性（非療效驗證），但次要分析顯示：

• 運動功能改善信號：高劑量組（23分）和低劑量組（8.6分）的 MDS-UPDRS停藥狀態運動評分均有臨床意義的改善，分別達到 “顯著”和“中度”差異，且高劑量組在癥狀改善幅度、停藥時間減少及起效時間上表現更優。
• 多維度獲益可能：其他運動、非運動及生活質量指標呈現穩定或改善趨勢，結合18F-DOPA PET證實的移植物存活，提示細胞療法的潛在臨床價值。

總結：這項研究仍然處于早期階段，但是該研究證實了hES細胞療法的安全性，并為后續II期試驗奠定基礎。這同時也為未來干細胞在治療帕金森病等神經退行性疾病方面打下堅實可靠的基礎。

研究結論與未來研究方向

研究局限性與主要結論：當前I期試驗為小型非盲安全性研究，雖未設計評估療效，但移植后18個月癥狀改善信號為后續研究提供線索，且已達成安全性主要終點。

領域進展與多樣性：目前，美國、中國、日本和歐洲有多項基于胚胎干細胞（ES）或誘導多能干細胞（iPS）的移植研究正在進行或即將啟動，凸顯了干細胞治療帕金森病的臨床前景。其中，不同研究在細胞來源、劑量、患者篩選等關鍵環節存在差異，將為優化研究設計提供參考。

美國方面：

• 基于iPSC的細胞療法：美國團隊通過iPSC技術將患者自體皮膚細胞重編程為多巴胺能神經元前體細胞，已開展多項I期臨床試驗。例如，哈佛大學醫學院于2025年啟動了針對8名散發性PD患者的自體iPSC衍生中腦多巴胺能細胞（mDAC）移植試驗，臨床前數據顯示所有批次細胞在小鼠模型中均未出現不良反應，但個體間療效存在差異。

• 基于hES的細胞療法：美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心與BlueRock Therapeutics合作開展的I期試驗中，12名PD患者接受hES衍生多巴胺能前體細胞（bemdaneprocel）雙側殼核移植，高劑量組（270萬細胞/側）在18個月隨訪中顯示MDS-UPDRS III OFF評分平均改善23分（較基線降低35%），且無移植物相關運動障礙或腫瘤形成。

中國方面：中國企業士澤生物的通用型iPSC衍生多巴胺能神經前體細胞注射液（XS-411）于2025年1月獲FDA批準開展I期臨床試驗，其在中國的備案研究顯示，移植患者最長隨訪12個月無嚴重不良事件，且MDS-UPDRS評分等關鍵指標顯著改善。

• 《協和新聞》安全有效 | 北京協和醫院“另辟蹊徑”移植神經干細胞治療帕金森病

日本方面：2025年4月16日，日本團隊發表誘導多能干細胞衍生細胞論文，日本團隊采用HLA配型iPSC分化的CORIN+多巴胺前體細胞，7名PD患者接受HLA配型iPSC衍生多巴胺能前體細胞移植，24個月隨訪顯示無嚴重不良事件，殼核區1?F-DOPA攝取增加44.7%，部分患者運動癥狀改善。

歐洲方面：2023年2月，瑞典斯科訥大學醫院完成了首例帕金森病患者的多巴胺能神經前體細胞移植，使用源自人類胚胎干細胞（hESCs）的細胞產品STEM-PD。截至2024年，已完成低劑量組（每側紋狀體350萬細胞）的4例患者移植，未報告嚴重副作用。

• 該試驗由瑞典、英國（劍橋大學、帝國理工學院）及丹麥諾和諾德公司合作推進，并于2023年獲得英國藥監局批準納入英國患者。研究團隊計劃通過多巴胺PET成像和長期隨訪評估細胞存活及療效。

• 歐洲團隊計劃在2025年啟動多項III期試驗，重點優化細胞劑量、移植定位（如殼核靶向）及個體化治療方案。同時，探索基因編輯技術（如CRISPR）以減少免疫排斥風險。

企業合作與商業化布局：美國生物技術公司與學術機構的合作日益緊密。例如，BlueRock（拜耳子公司）與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的合作推動了hES療法的臨床轉化；士澤生物與美國多家醫院合作，計劃在2025年內啟動多中心II期試驗。此外，躍賽生物的UX-DA001注射液已獲得中美IND批準，預計2026年公布I期數據。

寫在最后：這項由紀念斯隆?凱特琳癌癥研究中心引領的研究，不僅是帕金森病治療史上的重要里程碑，更標志著人類在神經退行性疾病細胞替代療法領域邁出了堅實一步。12名患者的安全數據與初步療效信號，首次證實了人類胚胎干細胞衍生的“即用型”多巴胺神經元前體細胞（bemdaneprocel）在人體內的長期存活能力與功能整合潛力—— 高劑量組患者移植后18個月的運動評分改善（MDS-UPDRS III OFF評分平均提升23分），宛如一道曙光，照亮了多巴胺能神經元 “再生修復” 的可能性。

或許在不遠的將來，帕金森病將不再是只能 “控制癥狀” 的慢性病，而成為有望通過細胞再生實現 “功能性治愈” 的可干預性疾病。這正是醫學突破的終極意義—— 以科學之光，照亮生命的可能。

主要參考資料：

[1]：Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M. et al.Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y

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