神經退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs），如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS），以其不可逆的神經元損傷和功能喪失為特征，已成為全球老齡化社會面臨的重大醫學挑戰。傳統療法多局限于癥狀緩解，難以阻止疾病進展，而神經元的再生能力缺失更讓治療陷入困境。近年來，干細胞療法憑借其獨特的自我更新、多向分化和免疫調節能力，為這一領域注入了顛覆性希望——從替代死亡神經元到重塑受損微環境，干細胞正通過“再生醫學革命”重新定義治療邊界。

干細胞療法在治療四大神經退行性疾病中的研究進展及作用

近期，期刊雜志《Current Stem Cell Research & Therapy》發表了一篇“The Role of Stem Cell Therapies in the Treatment of Neurodegenerative Diseases”的文章[1]。

該文章指出受損腦組織的細胞替代療法和基因轉移為治療人類神經系統疾病提供了新的途徑。該領域目前的進展主要集中在利用多種類型的干細胞（例如胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞和神經干細胞）生成神經元和神經膠質細胞。此外還表明利用干細胞的潛力來探索阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥等疾病的新型療法，有望帶來一些前景光明的療法。

慢性神經退行性疾病的神經細胞丟失特征與干細胞治療潛力

慢性神經退行性病變是一個漸進的過程，可能持續很長一段時間。它會導致特定類型神經細胞的丟失，或更廣泛的神經細胞損失。

阿爾茨海默病 (AD) 和亨廷頓病 (HD) 會導致腦內神經元普遍減少，而帕金森病 (PD) 則特異性地導致黑質中多巴胺能神經元 (DN) 局部減少。肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的特征是腦干和脊髓中運動神經元 (MN) 的退化和耗竭。

雖然每種疾病都表現出不同的神經異常，但神經元退化背后的具體過程錯綜復雜，因此很難找到有效的治療方法。細胞替代療法和基因轉移在神經系統疾病治療中的應用，為開發新的治療方法帶來了巨大的希望。

利用胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞和神經干細胞進行干細胞生成，促進了腦移植治療的研究。誘導多能干細胞和間充質干細胞在疾病建模和再生方面展現出良好的前景。盡管存在培養和免疫細胞可接受性方面的挑戰，干細胞在神經退行性疾病研究中仍至關重要，它可以用于替換受損的神經元、了解疾病需求并開發有效的治療方法。

治療神經退行性疾病的干細胞類型及其分化潛能

多種干細胞（如胚胎干細胞ESC、誘導多能干細胞iPSC、間充質干細胞MSC、神經干細胞NSC）具備自我更新和多向分化能力，成為神經再生研究的核心。

• 胚胎干細胞源自胚泡內細胞團，胚胎生殖細胞EGC取自植入后胚胎，二者均為天然多能干細胞，可發育為多種器官組織；

• 誘導多能干細胞通過重編程皮膚成纖維細胞獲得，突破了倫理限制并支持自體移植，為個體化治療提供可能。

• 間充質干細胞主要來源于骨髓，因易獲取、低免疫原性及天然再生能力，成為神經系統疾病治療的理想候選。

• 神經干細胞則特異性存在于腦內神經發生區域（如腦室下區、海馬顆粒下區），可分化為神經元（如星形膠質細胞、少突膠質細胞）和神經膠質細胞，其體外培養的永生化細胞系已在脊髓損傷大鼠模型中驗證了修復潛力，為細胞替代療法和基因治療奠定基礎。

干細胞在神經修復中的機制與挑戰

干細胞移植通過雙重途徑改善神經功能：

• 一是直接分化為受損神經元或膠質細胞（如 NSC 定向生成神經譜系細胞），
• 二是分泌神經營養因子（如 BDNF、GDNF）促進宿主細胞存活、遷移及分化。其中，MSC憑借骨髓來源的便利性，在促進腦細胞再生中展現出獨特優勢，其分泌的生物活性分子可觸發多重修復通路，適用于脊髓損傷、阿爾茨海默病等神經退行性疾病。

然而，當前研究仍面臨關鍵挑戰：NSC獲取難度大且體外分化調控復雜，移植細胞在成人大腦回路中的整合效率低，以及免疫排斥風險。

盡管成體干細胞療法（如造血干細胞移植）已在臨床初步應用，但神經系統疾病的干細胞治療仍需突破細胞定向分化、遞送系統優化及長期安全性評估等瓶頸，以加速基礎研究向臨床轉化。

本綜述聚焦干細胞在帕金森病、阿爾茨海默病和多發性硬化癥等疾病中的發病機制解析與治療應用，并闡述基于干細胞的納米療法作為革命性治療策略的潛力。神經再生療法的優化依賴于對細胞分化調控機制、神經元整合障礙的深入理解，以推動臨床轉化。

01、干細胞與帕金森病

帕金森病的病理特征與治療挑戰

帕金森病（PD）以黑質致密部多巴胺能神經元（DN）及紋狀體多巴胺耗竭為核心病理特征，病因涉及細胞凋亡、病毒感染及環境因素等。

當前臨床主要依賴多巴胺前體藥物L-DOPA，但長期使用會引發嚴重不良反應。細胞替代療法成為研究焦點，早期人類胎兒腹側中腦（hfVM）組織移植實驗顯示，移植物可與紋狀體重新連接并改善患者功能，但療效與術前多巴胺能神經損傷區域密切相關——背側紋狀體為主的患者預后更佳，而腹側廣泛損傷者因臨床獲益有限需謹慎篩選。此外，術后移植物誘發運動障礙（GID）與血清素能神經支配過度相關，提示多巴胺與血清素轉運體平衡對移植效果的關鍵影響。

干細胞治療帕金森病的核心策略與研究進展

基于干細胞的PD療法需滿足兩大標準：移植物需具備多巴胺調節釋放能力，且存活的多巴胺能神經元需超過10萬個以恢復功能。誘導多能干細胞（iPSC）和胚胎干細胞（ESC）因可定向分化為多巴胺能神經元，成為生成移植細胞的理想來源，其自體移植在食蟹猴模型中已證實安全性和有效性，能改善行為且無過度增殖風險。

此外，間充質干細胞（MSC）和神經祖細胞（NPC）通過分泌生長因子保護現存多巴胺神經元，嗅覺干細胞及成纖維細胞重編程的iPSC也展現出分化為多巴胺樣神經元并整合到宿主腦區的潛力。這些研究為PD的精準治療（如自體細胞移植）奠定了基礎，推動了從基礎研究到臨床轉化的關鍵進展。

在圖 (1) 中的PsD大鼠模型。胚胎干細胞 (ESC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC) 是引導細胞向多巴胺能方向分化并在實驗室環境下產生大量多巴胺能神經元的最佳選擇。此外，胎兒腦中的神經干細胞 (NSC) 也為醫學治療的實際應用提供了廣闊的前景。iPSC衍生和直接轉化的多巴胺能神經元均具有可移植回帕金森病患者自身細胞的優勢。

干細胞治療帕金森病的臨床轉化的進展

2025年4月16日，國際頂尖學術期刊Nature上發表了兩項獨立的臨床試驗論文，這兩項研究分別探索了基于人誘導多能干細胞（hiPSC）和人類胚胎干細胞（hES）的細胞療法，顯示出了對帕金森病患者的安全性，并顯示出了初步療效，這兩項研究是朝著更廣泛地使用細胞療法進行帕金森病治療邁出了重要一步。

日本京都大學的hiPSC臨床試驗：日本團隊對7名患者進行雙側腦區hiPSC衍生多巴胺能前體細胞移植，24個月內未報告腫瘤或免疫排斥，且4名患者未服藥時運動癥狀減輕

人胚胎干細胞（hESC）療法進展：美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的I期試驗顯示，12名患者接受hESC衍生細胞移植后，18個月內耐受性良好，低/高劑量組均觀察到運動功能改善，但未出現傳統胚胎移植導致的運動障礙。

北京協和醫院鼻內移植神經干細胞的臨床試驗：北京協和醫院團隊通過鼻黏膜途徑移植人神經干細胞，18名中晚期患者治療后，運動評分（MDS-UPDRS）在第6個月平均減少19.9分，且無創傷風險，為無創治療提供了新方向。

02、干細胞與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病的疾病特征與流行病學挑戰

阿爾茨海默病（AD）作為癡呆癥的主要類型（占全球病例50%-70%），以進行性認知衰退、神經元及突觸退化（尤其累及基底前腦、海馬、皮質等區域）為核心病理特征，最終導致癡呆和過早死亡。全球發病率呈爆發式增長，2018年統計病例已達5000萬，預計2050年將增至1.52億，成為重大公共衛生問題。當前臨床依賴乙酰膽堿酯酶抑制劑改善癥狀，但無法阻止疾病進展。

針對淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積的治療策略備受關注，研究證實組織蛋白酶B、腦啡肽酶等蛋白酶可降解Aβ，慢病毒載體介導的腦啡肽酶基因治療在轉基因小鼠模型中顯著減少Aβ斑塊并延緩神經退行性變，為靶向Aβ的干預手段提供了實驗依據。

它們也表明，需要進一步研究利用人類神經干細胞治療AD時蛋白酶基因的體外分布情況。促進神經發生或替換丟失神經元的細胞療法或許可以減緩AD的進展。此類研究或可為新型細胞療法鋪平道路。這些旨在增強神經發生或替換丟失神經元的療法有望在減緩AD進展方面取得進展。

細胞療法在AD神經修復中的探索與進展

促進神經發生和神經元替代是減緩AD進展的重要方向。實驗模型中，前腦膽堿能神經元移植可誘導宿主膽堿能神經元肥大，改善認知功能；神經干細胞（NSC）移植（如人類胎兒腦源性NSC）能在大鼠腦內分化為膽堿能神經元和5-羥色胺陽性神經元，減少工作記憶錯誤，提示外源性NSC對受損神經環路的修復潛力。

此外，過氧化物酶體增殖激活受體γ激動劑（如吡格列酮）可逆轉Aβ誘導的腦源性神經營養因子（BDNF）水平下降，改善記憶障礙，表明神經營養因子調控在AD治療中的關鍵作用。這些研究為“神經再生-功能修復”的治療邏輯提供了實驗支撐。

干細胞與綜合干預策略的多重治療潛力

間充質干細胞（MSC）憑借免疫調節和抗淀粉樣蛋白特性成為AD治療的新焦點：骨髓來源MSC可減少海馬Aβ斑塊，胎盤MSC移植能降低Aβ1-42水平、抑制β淀粉樣前體蛋白（APP）和β分泌酶（BACE1）表達，同時促進促炎到抗炎微環境的轉變。胚胎干細胞（ESC）衍生的神經祖細胞（NPC）移植可增加AD模型海馬突觸密度，增強認知能力，與局部BDNF生成密切相關。

上述研究顯示，干細胞療法不僅通過直接分化補充丟失的神經元，還能通過分泌神經營養因子、調節免疫反應等旁分泌效應改善神經微環境。未來需進一步整合基因治療（如靶向Aβ降解）與細胞療法，探索NSC定向分化及MSC遞送系統的優化，為攻克AD提供多維度策略。

干細胞治療阿爾茨海默病的臨床轉換進展

2025年3月10日，美國邁阿密大學米勒醫學院跨學科干細胞研究所、美國佛羅里達州德拉海灘腦問題研究中心等研究團隊在行業期刊《自然醫學》（Nature Medicine）上發表了題為Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial（同種異體間充質干細胞與 laromestrocel 治療輕度阿爾茨海默病：一項隨機對照2a期試驗）的研究成果。

結果顯示，Lomecel在單次和多次給藥中均表現出良好的安全性，并在減緩腦萎縮和改善認知功能方面顯示出潛在療效，部分用藥劑量下，患者腦萎縮速度可降低57%。

03、干細胞與多發性硬化癥（MS）

多發性硬化癥 (MS) 是一種以自身免疫反應引起的中樞神經系統炎癥和退化為特征的疾病。目前，干細胞療法的研究正在探索其延緩疾病發展和修復神經損傷的可能性。免疫清掃療法已被證明能夠帶來長期緩解并改善MS引起的功能障礙。該方法通過強效抑制免疫反應的療法和將造血干細胞引入體內，從而取代功能失調的免疫系統。

目前，基于神經干細胞 (NSC) 的MS療法的發展尚處于早期階段，重點關注幾種研究用誘導多能干細胞 (iPSC) 產生的神經細胞替代受損神經組織的方案。移植后，源自人類胚胎干細胞的神經前體細胞減輕了多發性硬化癥的臨床表現，并通過在小鼠體內的免疫抑制表現出神經保護作用。

干細胞治療多發性硬化癥的臨床轉換進展

2023年，醫學權威期刊《nature》發表了一項意大利進行的“干細胞治療進行性多發性硬化癥（PMS）的1期臨床研究（NCT03269071）”結果，為多發性硬化癥的治療帶來了新的希望和可能性。

臨床試驗結果分析顯示，患者移植的神經干細胞劑量越大，發生腦萎縮的概率就越低，腦脊液中抗炎分子以及神經保護分子的水平也就越高。

04、干細胞與肌萎縮側索硬化癥（ALS）

肌萎縮側索硬化癥（ALS）以大腦皮層、腦干和脊髓中運動神經元的漸進性退化和喪失為特征，發病機制涉及氧化應激、蛋白質聚集、線粒體功能障礙、興奮性毒性及神經營養因子缺乏等多重病理過程。

干細胞療法為ALS干預提供了新方向：胚胎干細胞（ESC）、神經干細胞（NSC）衍生的運動神經元移植至大鼠模型后，可在脊髓內存活并延伸軸突至腹根，改善神經肌肉活動和運動單元病理；利用患者來源誘導多能干細胞（iPSC）生成的運動神經元，成為藥物篩選的重要細胞模型；鞘內或靜脈遞送多能干細胞衍生的神經干細胞（iPSCs-NSCs）可遷移整合至ALS大鼠中樞神經系統，通過分泌神經營養因子保護現存神經元并促進神經再生，提升模型動物存活率。

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床轉換進展

美國生物技術公司BrainStorm Cell Therapeutics近期宣布，其干細胞療法NurOwn?已正式進入3b期臨床試驗，用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS，俗稱“漸凍癥”）。這一進展為目前缺乏有效治療手段的ALS患者帶來了潛在突破。

NurOwn^? 是該公司開發用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS，又稱漸凍癥）的自體間充質干細胞療法。這一重要里程碑為該公司備受期待的 3b 期臨床試驗的啟動奠定了基礎，該試驗是根據特殊方案評估（SPA）與 FDA 合作設計的。

SPA協議確認3b期試驗設計和統計分析計劃符合FDA的預期，將驗證其支持未來生物制品許可證申請（BLA）的潛力。該公司預計IND將迅速通過監管審查，為試驗的啟動掃清道路。

干細胞療法結合納米療法治療神經退行性疾病

近年來，納米治療技術在神經退行性疾病的檢測和治療中發揮著越來越重要的作用。各種創新的納米材料被用于治療神經退行性疾病。

突破治療屏障，精準遞送與靶向干預：干細胞納米療法通過納米材料的獨特優勢，有效解決了神經退行性疾病治療中的核心難題。傳統藥物因血腦屏障（BBB）阻隔難以進入中樞神經系統，而納米顆粒（如金納米粒子、超順磁性氧化鐵納米粒子）可通過尺寸效應和表面功能化設計穿透BBB（圖2），作為藥物、基因或干細胞的載體實現精準遞送。

此外，納米材料（如硒納米粒子）具有酶促活性和抗氧化特性，可清除活性氧（ROS）、抑制病理性蛋白（如β-淀粉樣蛋白）聚集，直接干預疾病病理進程。

調控干細胞命運，增強分化與功能整合：納米材料通過物理化學特性動態調控干細胞行為，提升其治療潛力。金屬納米粒子（如AuNPs）和半導體量子點在外部電磁場（EMF）作用下可觸發干細胞內信號通路，促進其向神經元或膠質細胞分化；碳納米管等通過機械力刺激增強干細胞遷移與突觸形成能力。

同時，納米材料可作為“智能支架”模擬神經微環境，輔助干細胞存活與功能整合。例如，磁性納米粒子結合EMF技術可實現干細胞移植后的實時成像與靶向定位，提高治療精準度。

診療一體化，協同創新與臨床轉化前景：干細胞納米療法融合診斷與治療功能，推動神經修復邁向精準化。稀土熒光材料、量子點等作為造影劑，可在活體內實時追蹤干細胞分布及分化狀態；金納米粒子聯合光學成像技術可同步監測病理標志物（如tau蛋白）動態變化。當前，該領域已從實驗室研究逐步進入臨床試驗，例如基于納米修飾干細胞的帕金森病療法顯示出運動功能改善且安全性良好。

未來，通過優化納米材料生物相容性、開發多功能復合體系，干細胞納米技術有望成為攻克神經退行性疾病的革新性策略。

干細胞治療神經退行性疾病的臨床試驗

基于干細胞的療法已經或正在臨床試驗中用于治療一系列神經系統疾病，包括肌萎縮側索硬化癥和脊髓損傷。這些試驗已有效地達到了特定疾病（例如肌萎縮側索硬化癥和中風）的安全性終點。它們在收集安全性、最佳劑量、給藥方法和細胞類型數據方面發揮著至關重要的作用。

表2中的臨床研究旨在探索各種干細胞移植技術，針對不同階段和嚴重程度的帕金森病和阿爾茨海默癥（AD）進行治療。

TRANSEURO研究特別考察了利用hfVM組織的早期至中度療效。STEM-PD和NYSTEM-PD試驗評估了中重度患者對人類胚胎干細胞衍生祖細胞的耐受能力。CiRA試驗優先考慮利用從人類誘導多能干細胞獲得的祖細胞治療重癥病例的安全性。 

中國科學院進行的試驗側重于利用干細胞產生的神經前體確保重癥患者的安全性。 與此同時，盆唐CHA醫院的臨床試驗側重于利用從hfVM組織中提取的神經前體，確保在嚴重情況下的安全性和耐受性。 這些試驗的目的是利用干細胞療法推進帕金森病的治療方案，涵蓋各種嚴重程度的疾病。

干細胞療法在神經退行性疾病中的治療潛力與研究進展

干細胞療法和神經退行性疾病曾被認為是無法治愈的，如今正通過干細胞療法進行治療。

• NPC和MSC有望通過細胞替換或遞送神經保護因子來治療阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。
• iPSC提供了一種個性化治療方案，可以為帕金森病患者創建個體化神經干細胞 (DN)，為肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 創建運動神經元。
• 納米粒子可以突破血腦屏障，將藥物和干細胞直接輸送到患處，從而有可能提高治療效果。

然而，安全問題、倫理考量和個性化醫療仍在解決中。需要進一步研究以開發更安全、更有針對性的遞送方法。

干細胞療法與納米療法的結合具有巨大的潛力，可以徹底改變神經退行性疾病的治療。雖然需要更多研究將這些發現轉化為臨床應用，但迄今為止取得的進展為數百萬與這些毀滅性疾病作斗爭的患者帶來了希望。需要進行更多研究來揭示促進NSC生長、特化和整合的信號，以及找到植入的NSC生存、繁殖和修復受損大腦的最佳環境。

主要參考資料：

[1]https://www.eurekaselect.com/article/140456

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