近日，哥倫比亞Fundación Oftalmológica de Santander的研究人員在國際期刊《Cell therapy》上發布了一篇《單劑量冷凍保存人臍帶間充質基質細胞治療膝骨關節炎的療效：一項隨機、對照、雙盲先導研究》的最新研究結果。結果顯示：接受 CellistemOA 治療的患者從基線到 12 個月的 WOMAC 評分（包括三個分量表評分（疼痛、僵硬和功能）、疼痛 NRS 和 SF-36 概況）均有顯著改善，并且未報告嚴重不良事件。

近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療骨關節炎具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術的背后仍存在關鍵問題：

那么，干細胞治療骨關節炎的短期效果能否轉化為長期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療骨關節炎短期成效轉化為長期穩固？如何評估干細胞治療骨關節炎患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療骨關節炎從短期疼痛改善到長期的運動功能改善，為患者與醫療從業者提供科學決策依據。

干細胞治療骨關節炎的四大機制

1、分化修復作用

• 干細胞具有多向分化潛能，在骨關節炎的微環境中，可分化為軟骨細胞等特定細胞類型。例如，間充質干細胞能被誘導分化為軟骨細胞，進而合成和分泌細胞外基質，如膠原蛋白和蛋白多糖等，這些物質有助于修復受損的軟骨組織，恢復關節軟骨的結構和功能。

2、抗炎與免疫調節

• 骨關節炎常伴有局部炎癥反應，干細胞可通過分泌多種細胞因子來發揮抗炎作用。如間充質干細胞能分泌白細胞介素 -10（IL -10）、轉化生長因子 -β（TGF -β）等抗炎因子，抑制炎癥細胞的聚集和活化，減少炎癥介質如腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）、白細胞介素 -1（IL -1）等的釋放，從而減輕關節炎癥，緩解疼痛和腫脹等癥狀。
• 干細胞還可調節免疫系統，抑制自身免疫反應對關節組織的損傷。它能作用于 T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞，調節其增殖和分化，使免疫系統達到新的平衡狀態，減少對關節軟骨和周圍組織的免疫攻擊。

3、促進組織再生

• 干細胞能分泌多種生長因子和生物活性物質，如血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等，這些因子可以促進血管生成，改善關節局部的血液循環，為受損組織提供充足的營養物質和氧氣，帶走代謝廢物，創造有利于組織修復和再生的微環境。
• 同時，這些生長因子還能刺激關節內的內源性干細胞和祖細胞的增殖和分化，增強機體自身的修復能力，協同外來干細胞共同促進關節組織的再生。

4、抗細胞凋亡

• 在骨關節炎的發生發展過程中，軟骨細胞等關節組織細胞會因各種因素發生凋亡。干細胞可以通過分泌一些抗凋亡因子，如 Bcl -2 家族蛋白等，抑制細胞凋亡信號通路的激活，減少軟骨細胞的凋亡，維持關節軟骨細胞的數量和功能，從而延緩骨關節炎的進展。

綜上所述，干細胞治療骨關節炎的機制是多方面的，涉及分化修復、抗炎與免疫調節、組織再生、抗細胞凋亡。這些機制共同作用，促進骨關節炎組織的再生和功能恢復。

評估干細胞治療骨關節炎患者的短期療效和長期療效的標準是什么？

短期療效評估標準（1-6個月）

• 疼痛程度：采用視覺模擬評分法（VAS）進行評估。患者根據自身疼痛感受在 0 – 10 分的刻度上進行標記，0 分為無痛，10 分為劇痛。治療后 VAS 評分較治療前明顯降低，說明疼痛得到緩解。一般認為，VAS 評分降低 2 分及以上表示疼痛有顯著改善。
• 關節功能：運用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評估關節功能。該指數包括疼痛、僵硬和身體功能三個維度，共 24 個條目。每個條目得分相加，總分范圍為 0 – 96 分，得分越高表示關節功能越差。治療后 WOMAC 評分較治療前下降，提示關節功能有所改善。通常，WOMAC 評分降低 10 分及以上被認為關節功能有明顯進步。
• 關節活動度：通過測量關節的屈伸、旋轉等活動角度來評估。使用量角器等工具進行測量，治療后關節活動度較治療前增加，表明關節的靈活性得到提高。例如，膝關節的屈伸活動度增加 10° 及以上，可認為有臨床意義的改善。
• 炎癥指標：檢測血液中的炎癥指標，如 C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等。這些指標反映了體內的炎癥水平，治療后 CRP 和 ESR 水平較治療前降低，說明關節炎癥得到控制。

長期療效評估標準（6個月以上）

• 影像學評估：通過 X 線、磁共振成像（MRI）等影像學檢查觀察關節結構的變化。在 X 線上，可觀察關節間隙是否狹窄、骨質增生是否改善等；MRI 能更清晰地顯示軟骨、半月板、滑膜等結構，評估軟骨的厚度、信號強度，以及半月板的修復情況等。若影像學檢查顯示關節結構有明顯改善，如軟骨厚度增加、關節間隙增寬、骨質增生減輕等，提示長期療效較好。
• 關節功能持續改善：繼續使用 WOMAC 等評估工具，長期隨訪發現關節功能持續保持改善狀態，或進一步得到提高，表明干細胞治療對關節功能的改善具有持久性。同時，患者在日常生活中的活動能力，如行走、上下樓梯、蹲起等動作的完成情況也作為重要的評估依據。如果患者能夠逐漸恢復正常的生活和工作，減少對輔助器具（如拐杖、輪椅等）的依賴，說明長期療效良好。
• 疼痛緩解的持久性：長期觀察患者的疼痛情況，若疼痛持續緩解，VAS 評分穩定在較低水平，且不需要或減少使用止痛藥物，表明干細胞治療對疼痛的緩解具有長期效果。
• 生活質量評估：采用健康調查簡表（SF – 36）等工具評估患者的生活質量。該量表包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康 8 個維度。治療后患者在 SF – 36 量表上的得分較治療前提高，說明生活質量得到改善，這也是評估長期療效的重要指標之一。
• 并發癥及不良反應：長期隨訪過程中，觀察患者是否出現與干細胞治療相關的并發癥或不良反應，如感染、腫瘤形成、免疫反應等。若未出現明顯的并發癥和不良反應，且患者整體健康狀況良好，也從側面反映了干細胞治療的長期安全性和有效性。

干細胞治療骨關節炎：如何實現從短期疼痛改善到長期的運動功能改善？

短期療效：疼痛評分改善（1-6個月）

臨床案例一：

2019年3月5日，韓國首爾延世大學醫學院江南Severance醫院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發布了一篇《關節內注射自體脂肪組織來源的間充質干細胞治療膝骨關節炎：一項IIb期隨機安慰劑對照臨床試驗》的研究結果。^【1】

12 名患者（MSC 組）注射了脂肪間充質干細胞，并與 12 個膝關節注射生理鹽水（對照組）進行了比較，治療時間長達 6 個月。

疼痛程度改善：與基線相比，關節內注射 AD-MSCs 與注射后 6 個月的 WOMAC 評分改善相關。對照組患者 6 個月內無顯著改善。MSC 組患者注射后 6 個月的 WOMAC 評分較基線平均降低 55%，從 60.0 ± 17.0 降至 26.7 ± 13.3。僅 MSC 組患者在 6 個月時 WOMAC 的所有子評分均較基線顯著改善。

影像學檢查：MRI檢查顯示，6個月時MSC組軟骨缺損無顯著變化，而對照組軟骨缺損增加。

安全性評估：兩組在隨訪期間均未觀察到嚴重不良事件。

結論：脂肪間充質干細胞治療后，患者疼痛程度和影像學均有改善，未觀察到嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關節炎短期療效的目標。

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臨床案例二、

2016年12月，浙江大學醫學院在國內期刊《?中國修復重建外科雜志》上發布了一篇《關節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關節炎的療效觀察》的研究結果。^【2】

治療后采用SF-36量表評分、Lysholm評分及WOMAC評分評價臨床療效

骨關節炎和膝關節評分量表：細胞治療組患者治療后1~6個月Lysholm評分以及2~6個月WOMAC評分、SF-36量表評分均優于治療前，隨訪期間患者無膝關節疼痛復發。WOMAC評分治療后1、2、3個月與治療前比較差異有統計學意義治療后3個月11例再次出現關節疼痛癥狀。治療后3、6個月細胞治療組各項評分均明顯優于對照組。

安全性評估：未發現嚴重不良事件。

結論：關節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關節炎可顯著改善患者關節功能和生活質量，未發現嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關節炎短期療效的目標。

長期療效：疼痛程度和運動功能得到改善（6個月以上）

臨床案例三、

2016年8月26日，西班牙潘普洛納納瓦拉臨床大學的研究人員在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發布了一篇《關節腔內注射兩種不同劑量自體骨髓間充質干細胞與透明質酸治療膝骨關節炎的多中心隨機對照臨床試驗（I/II期）》的研究結果。^【3】

我們在一項隨機臨床試驗中測試了增加劑量的骨髓間充質基質細胞 (BM-MSC) 與透明質酸的聯合治療。

疼痛程度改善：在所有隨訪評估中，接受 BM-MSC 給藥的患者的 VAS 均有所改善，對照組、低劑量組和高劑量組的中值 (IQR) 在 12 個月時分別從 5 (3, 7)、7 (5, 8) 和 6 (4, 8) 變為 4 (3, 5)、2 (1, 3) 和 2 (0,4)（低劑量與對照組相比和高劑量與對照組相比 。

關節功能：根據 WOMAC，接受 BM-MSC 給藥的患者也更勝一籌。BM-MSC 高劑量組在 12 個月時顯示出 16.5 (12, 19) 分的改善。與WOMAC和VAS值一致，對照組的運動范圍保持不變，但在BM-MSC治療12個月后有所改善。

MRI顯示：僅BM-MSC高劑量組的關節損傷有所減輕，但程度略有減輕。

安全性評估：未觀察到因手術或治療而導致的嚴重不良事件或并發癥。所有患者均完全康復，無后遺癥，且所需抗炎藥物劑量和康復時間均未發現治療組間差異。

結論：間充質干細胞和透明質酸聯合治療后，患者疼痛程度、關節功能和影像學得到改善，所有患者均完全康復，無后遺癥。可以達到干細胞治療骨關節炎短期療效的目標。

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臨床案例四、

2018年3月6日，葡萄牙國際足聯卓越醫療中心的研究人員在國際期刊《Knee surgery Sports trauma Arthritis》上發布了一篇《關節內注射擴增的間充質干細胞（無論是否添加富血小板血漿）對治療膝關節骨關節炎都是安全有效的》的研究結果。^【4】

比較膝關節骨性關節炎患者關節內注射自體擴增間充質基質干細胞（MSCs）或與富血小板血漿（MSCs+PRP）聯合治療的有效性和安全性。

運動功能提升：在 12 個月終點 (ns)，KOOS 分量表和總體評分改善方面，兩組之間沒有統計學上顯著差異。間充質干細胞組在疼痛、功能和日常生活活動以及體育和娛樂活動分量表上表現出顯著改善。同樣，MSCs + PRP 組在疼痛、功能和日常生活活動以及生活質量分量表上也表現出顯著改善。

安全性評估：兩組的不良反應均很小（10 起不良事件，發生在 5 名患者中），未見嚴重不良事件。

結論：間充質干細胞治療后，患者膝關節損傷和骨關節炎結果的評分得到改善，未見嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關節炎短期療效的目標。

影響干細胞治療骨關節炎的因素有哪些？

干細胞相關因素

• 細胞來源：不同來源的干細胞在分化潛能、免疫原性等方面存在差異。例如，骨髓間充質干細胞來源豐富，易于獲取和培養，且具有較強的免疫調節能力；而脂肪干細胞則具有取材方便、對機體損傷小等優點，但在分化能力上可能略遜于骨髓間充質干細胞。
• 細胞質量：干細胞的活力、純度、分化能力等質量指標直接影響治療效果。高質量的干細胞應具有較高的活力和純度，能夠在體內有效地分化為軟骨細胞等所需細胞類型，并分泌多種生長因子和細胞因子，促進組織修復。
• 細胞劑量：合適的細胞劑量對于治療效果至關重要。劑量過低可能無法產生足夠的治療作用，而劑量過高則可能增加不良反應的風險，如局部炎癥反應加重等。一般來說，需要根據患者的病情、關節大小等因素來確定最佳的細胞劑量。

患者自身因素

• 病情嚴重程度：對于早期骨關節炎患者，關節軟骨損傷較輕，干細胞治療可能更容易取得良好效果，能夠有效修復受損軟骨，延緩疾病進展。而對于晚期患者，關節結構嚴重破壞，可能存在軟骨下骨暴露、骨質增生等復雜病變，干細胞治療的難度較大，效果可能相對有限。
• 年齡：年輕患者的身體機能和組織修復能力相對較強，干細胞在體內的存活、增殖和分化能力也可能更好，因此治療效果可能優于老年患者。此外，老年患者常伴有多種基礎疾病，如糖尿病、心血管疾病等，這些疾病可能影響干細胞的治療效果。
• 合并疾病：患者合并的其他疾病可能對干細胞治療產生影響。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，可能導致局部血液循環障礙和免疫功能異常，影響干細胞的存活和歸巢，進而降低治療效果。

治療過程相關因素

• 給藥途徑：常見的干細胞給藥途徑包括關節腔內注射、靜脈注射和局部注射等。關節腔內注射可使干細胞直接到達病變部位，提高局部細胞濃度，但可能存在注射次數有限、細胞分布不均勻等問題；靜脈注射操作簡單，但干細胞在體內的歸巢效率較低，可能需要較大劑量才能達到治療效果；局部注射則適用于一些特定部位的骨關節炎，但對操作技術要求較高。
• 治療時機：選擇合適的治療時機對于干細胞治療效果至關重要。一般來說，在骨關節炎早期，關節軟骨損傷尚未嚴重到不可逆轉時進行干細胞治療，能夠更好地發揮干細胞的修復作用，阻止疾病進一步發展。如果治療時機過晚，關節結構已嚴重破壞，干細胞可能難以完全恢復關節功能。
• 聯合治療：干細胞治療聯合其他治療方法，如物理治療、藥物治療等，可能會提高治療效果。例如，在干細胞治療后結合康復訓練，可以促進關節功能的恢復，增強肌肉力量，改善關節穩定性；聯合使用一些抗炎、止痛藥物，可在干細胞治療的早期緩解患者的疼痛和炎癥癥狀，為干細胞發揮作用創造良好的條件。

其他因素

• 微環境：骨關節炎關節局部的微環境對干細胞的存活、增殖和分化具有重要影響。炎癥因子、細胞外基質成分、生長因子等因素構成的微環境若不利于干細胞生長，如炎癥反應過于強烈，會抑制干細胞的功能，影響治療效果。

總結

干細胞治療骨關節炎的探索，正從短期癥狀管理邁向長期功能重塑的新階段。通過多維度機制協同作用，這一療法不僅緩解了患者的即時痛苦，更通過組織再生為運動功能的持續改善奠定了基礎。技術迭代正在加速療效躍升。

當前研究顯示，外泌體技術可將治療效果延長至12個月，而3D生物打印的仿生支架能使新生軟骨力學性能接近天然組織。基因編輯技術則賦予干細胞更強的抗炎特性，動物實驗顯示經CRISPR編輯的干細胞可使軟骨再生效率提升3倍。這些突破預示著未來治療方案將從“被動修復”轉向“主動重建”。

隨著全球186項臨床試驗的推進，干細胞療法正從替代手術的過渡方案，演變為改寫骨關節炎病程的根治性手段。從短期疼痛控制到長期運動功能恢復，這場靜默的關節革命，終將重塑1.5億患者的生命質量。

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參考資料：

1、Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin W. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Jun;8(6):504-511. doi: 10.1002/sctm.18-0122. Epub 2019 Mar 5. PMID: 30835956; PMCID: PMC6525553.

2、王亞莉, 金文孝, 劉海燕, 崔玉華, 毛慶聰, 費忠英, 項春生. 關節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關節炎的療效觀察. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(12): 1472-1477. doi: 10.7507/1002-1892.20160305

3、Lamo-Espinosa, JM, Mora, G., Blanco, JF, et al. Intra-articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter randomized controlled clinical trial (Phase I/II). J Transl Med 14, 246 (2016). J Transl Med 14 , 246 (2016). https://doi.org/10.1186/s12967-016-0998-2

4、Bastos R, Mathias M, Andrade R, Bastos R, Balduino A, Schott V, Rodeo S, Espregueira-Mendes J. Intra-articular injections of expanded mesenchymal stem cells with and without addition of platelet-rich plasma are safe and effective for knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Nov;26(11):3342-3350. doi: 10.1007/s00167-018-4883-9. Epub 2018 Mar 6. PMID: 29511819.

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