間充質干細胞（MSCs）由于其多向分化潛能、免疫調節能力和自我更新能力而受到越來越多的關注。近年來，它們在再生醫學和組織工程領域的應用日益突出。MSCs在多種疾病的治療研究中顯示出良好的前景，并已成為治療某些婦產科疾病的創新解決方案的新來源。

間充質干細胞成為治療9大婦科疾病的健康守護者！

本綜述系統地介紹了間充質干細胞在婦產科相關疾病治療中的最新研究。具體而言，本綜述涵蓋了MSCs在卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、卵巢癌、輸卵管相關疾病、子宮粘連、子宮內膜異位癥、剖宮產疤痕缺損、絕經后骨質疏松癥和盆底功能障礙方面的作用的最新發現。

本文還對間充質干細胞在治療婦科疾病中的未來展望進行了探討，旨在推動間充質干細胞在婦科疾病臨床治療中的應用，相信隨著研究的深入，間充質干細胞將在婦產科相關疾病的治療中發揮更重要的作用。

間充質干細胞在治療卵巢疾病中的應用

01間充質干細胞治療卵巢早衰

卵巢早衰(POF)是指40歲前出現閉經，伴有內分泌異常和更年期癥狀，如促卵泡激素(FSH)升高(FSH>40U/L)、雌激素水平降低。POF的發病與化學藥物損傷、自身免疫功能異常、遺傳等因素有關。該病已成為女性不孕的主要原因。

臨床上對POF患者的常規干預措施包括雌孕激素替代療法、促排卵治療、免疫干預治療。但這些藥物只能緩解POF ，并不能有效恢復患者的生育能力。另一方面，MSC不僅對組織細胞有再生和修復作用，還有強大的免疫調節作用。MSC移植可能是治療POF最好、最有效的方法。

2020年10月29日，廣州醫科大學第三附屬醫院牽頭在行業期刊《細胞增殖》上發表了一篇關于“人臍帶間充質干細胞異體移植治療卵巢功能不全早產臨床分析”的臨床研究案例。

本研究共納入61例確診為卵巢功能不全的患者。人臍帶間充質干細胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表現為卵泡發育增加和卵子收集增加。閉經時間較短（<1年）的卵巢功能不全患者在干細胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，卵巢狀況較好（術前竇卵泡）的患者更有可能通過人臍帶間充質干細胞注射獲得更好的結果。人臍帶間充質干細胞移植后，卵巢功能不全患者成功臨床分娩四例，這些嬰兒均發育正常。

2023年6月8日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院錢塘院區迎來了浙江省首例通過干細胞卵巢原位注射治療后自然受孕的女寶寶。

李女士與王先生自2019年結婚，婚后兩年未孕，檢查發現李女士卵巢儲備不良，至2021年底FSH高達41.20U/L，診斷為卵巢早衰。2021年12月，李女士接受干細胞治療，2022年4月FSH降至13.70U/L，隨后進入促排卵周期。2022年10月，HCG水平顯示懷孕，胚胎發育良好。干細胞治療通過改善卵泡微環境，使李女士成功懷孕并誕下健康寶寶。

最近的研究表明，MSC可能通過粒細胞集落刺激因子 (GCST) 增加磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 和蛋白激酶B (Akt) 的表達，從而對卵泡和顆粒細胞起到保護作用(圖1a)。這些發現表明，hUCMSC-CM在治療化療引起的POF方面具有巨大的潛力。

• a：hUCMSCs可以減少CS誘導的卵母細胞和顆粒細胞凋亡，減輕Cs誘導的卵泡損失。
• b：MSC衍生的外泌體療法有效改善受損子宮內膜基質細胞的纖維化程度。
• c：利用腺病毒載體運輸MSCs至血管生成靶點，抑制子宮內膜異位癥的病情進展。

綜上所述，應用MSC治療可有效改善卵巢功能。該療法為卵巢早衰患者帶來了新的希望。

02間充質干細胞治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種內分泌和代謝功能異常引起的疾病，患者常伴有高雄激素血癥、排卵功能障礙和胰島素抵抗。研究表明，MSC（間充質干細胞）在PCOS治療中具有潛在的應用前景：

1. 免疫調節功能：MSC具有免疫調節功能，能夠降低促炎因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-1β (IL-1β) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的表達，以及纖維化相關基因結締組織生長因子 (CTGF) 在卵巢和子宮組織中的表達，影響全身炎癥反應。

2. 恢復卵巢結構和功能：在PCOS大鼠模型中，脂肪間充質干細胞（ADMSC）能恢復卵巢結構、增加卵母細胞數量和黃體，并減少異常囊性卵泡數量。

3. 調節雄激素分泌：BM-MSC分泌的骨形態發生蛋白（BMP）能調節細胞雄激素分泌并改變類固醇生成所需的酶。BMP-2能顯著抑制細胞增殖、雄激素合成基因的表達和炎癥基因的表達，可能是MSC對PCOS治療作用的基礎（圖1a）。

4. MSC衍生外泌體的治療作用：MSC衍生的外泌體已被證實對PCOS具有治療作用，能夠下調雄激素水平、增加胰島素敏感性并降低促炎因子水平。HA-MSCs外泌體來源的miRNA可以通過靶向PDCD4抑制顆粒細胞凋亡、減輕PCOS癥狀，為PCOS的治療提供了新的靶點和研究思路。

5. 干細胞療法的新方法：通過基因工程改造MSC，使其在感受到外界壓力時激活啟動子，隨后抗癌藥物5-氟胞嘧啶轉化為活性狀態，精準靶向腫瘤組織，不會損害健康組織。

這些研究結果表明，MSCs及其衍生物在治療PCOS方面具有廣闊的應用前景，但仍需進一步的臨床研究來驗證其療效和安全性。

03應用間充質干細胞治療卵巢癌

在女性生殖道惡性腫瘤中，卵巢癌發病率居第三位，死亡率也最高，是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤。

卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中最常見的是上皮性癌。初治卵巢上皮性癌的標準治療方式包括規范化手術、以鉑類為基礎的聯合化療及有指征的維持治療。但晚期患者的5年生存率仍低于30%，超過70%的晚期患者在完成標準的初始治療后仍會出現病情復發，給臨床治療帶來很大困難。近年來，基于MSC的療法在卵巢癌治療中受到廣泛關注。

MSCs能夠感知體內炎癥部位釋放的信號，并遷移至這些部位。腫瘤微環境可以通過分泌炎癥因子誘導MSC歸巢。利用MSCs向腫瘤組織遷移的傾向，研究人員可以將MSCs作為載體進行特定的靶向藥物治療，從而更好地抑制腫瘤生長，減少藥物的不良反應。現有研究表明，MSCs可以降低卵巢癌細胞對化療藥物的耐藥性。

此外，hUCMSC衍生的條件培養基可通過抗凋亡和抗氧化作用恢復受損卵巢顆粒細胞的功能。hUCMSC衍生的條件培養基還可以增加化療后降低的線粒體代謝活性，并將受損卵巢顆粒細胞的表型轉變為可行狀態。這將有利于卵巢癌患者保留和/或恢復生育能力。

總之，MSCs在卵巢癌治療中的應用具有良好的臨床前景，但其潛在機制仍未完全了解。希望對MSCs及其外泌體的進一步研究能為卵巢癌治療帶來更安全、更有效的治療策略。

04應用間充質干細胞治療輸卵管疾病

輸卵管是連接每個卵巢和子宮的通道。具體來說，輸卵管是卵子從卵巢運送到子宮的通道。這兩條輸卵管都是受精的場所，輸卵管對受孕至關重要，因此，相關疾病的治療值得我們關注。

關于女性生殖道中存在干細胞的報道很多，但這些細胞在輸卵管中的狀況仍有待探索。人類輸卵管蛋白質組中含有大量間充質干細胞相關蛋白，這表明人類輸卵管中應該含有許多間充質干細胞。

一項研究表明，將BM-MSCs注射到輸卵管受損的小鼠體內后，遠端輸卵管中prominin1有表達，證實了遠端輸卵管干細胞活性增強，有利于輸卵管損傷的修復。其次，組織和免疫細胞中血管內皮生長因子（VEGF）和增殖細胞核抗原（PCNA）的表達顯著增加，而免疫細胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP-3）的表達則顯著降低（圖2a）。

這些結果表明，MSCs介導輸卵管中VEGF和PCNA的表達，并抑制組織中細胞凋亡，從而修復受損的輸卵管。這一發現為輸卵管損傷的修復帶來了新的希望。

間充質干細胞在子宮內膜疾病中的應用

05間充質干細胞治療宮腔粘連

宮腔粘連（IUA）又稱Asherman綜合征，是指因子宮手術、感染或其他因素導致子宮內膜基底層損傷，宮腔纖維組織增生，宮腔部分或完全阻塞，可引起不孕、復發性流產等癥狀。IUA的病理特征是子宮內膜纖維化和細胞外基質過度沉積。

目前，主要的治療方法是宮腔鏡子宮粘連松解術、激素治療和在宮腔內放置物理屏障。但這些方法的臨床療效并不令人滿意，IUA的復發率仍然很高。因此，臨床迫切需要研發一種有效的治療方法來減少子宮內膜纖維化，提高子宮內膜耐受性，以避免IUA及其復發，從而改善臨床妊娠結局。

MSCs是IUA治療創新思路的基礎，眾多研究已取得了良好進展。

2016年，在一項臨床研究中，11名IUA患者接受了2個月的BM-MSC治療，治療后所有患者的宮腔情況均有所改善，子宮內膜厚度從平均4.3毫米增加到6.7毫米。

同年，7名患有嚴重IUA的患者也接受了自體月經血間充質干細胞 (MB-MSC) 治療。在接受MB-MSC治療之前，所有患者均對常規治療無反應。入組后，患者接受了MB-MSC移植，隨后接受激素治療。干細胞移植后，5名患者的子宮內膜厚度顯著增加，達到7毫米；1名患者自然受孕，2名患者通過輔助生殖技術受孕。

近年來，來自MSC的外泌體療法也受到了廣泛關注。細胞實驗顯示，外泌體療法可有效降低受損子宮內膜基質細胞的纖維化水平，減少上述三種纖維化標志物的表達，增加子宮內膜腺細胞的增殖和血管內皮細胞的血管生成。總之，利用MSCs及其外泌體治療IUA具有巨大的臨床應用潛力。

06間充質干細胞治療子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥（EMS）是一種常見的婦科疾病，其特征是子宮內膜組織生長在宮腔外，導致女性盆腔疼痛和不孕。全球約有5%-15%的育齡婦女患有此病。盡管其確切病因和發病機制尚未完全闡明，但研究表明，MSCs（間充質干細胞）可能在治療子宮內膜異位癥方面發揮重要作用。

1、MB-MSC外泌體的作用：研究表明，MB-MSC（骨髓來源的間充質干細胞）分泌的外泌體能顯著降低子宮內膜異位癥中異常表達的炎癥因子和血管生成標志物的水平，并誘導細胞凋亡，這表明MB-MSC外泌體可能對EMS具有治療潛力。

2、MB-MSC在子宮內膜修復中的應用：MB-MSC顯示出治療難治性不孕癥中子宮內膜損傷的潛力。它們在不孕癥患者和志愿者中具有相似的增殖和旁分泌能力，并通過小鼠模型中的宮內移植有效促進子宮內膜修復和生育能力，且無明顯并發癥。

3、hEMSC作為藥物遞送系統：人子宮內膜間充質干細胞（hEMSC）已顯示出對子宮內膜異位癥病變的趨向性，這表明hEMSC可能是治療EMS有前途的藥物遞送系統。

4、抗血管生成治療：子宮內膜異位癥患者病變部位的血管生成增加。研究人員使用負載MSC的腺病毒載體設計了靶向抗血管生成藥物，以抑制EMS的病情進展。

5、hUCMSC對子宮內膜細胞的影響：研究表明，hUCMSC（臍帶來源的間充質干細胞）可以上調PTEN基因的表達，抑制子宮內膜細胞增殖并促進其凋亡。

6、BM-MSC移植對卵泡發生的影響：BM-MSC移植可通過降低EMS小鼠模型中的TNFR1表達和顆粒細胞凋亡來促進卵泡發生。

7、MSC介導的骨髓重塑：研究表明，將MSC移植到EMS小鼠模型后，小鼠骨髓中的TNF-α表達降低，MSC引起的骨髓重塑可抑制EMS病變的發展，導致病變體積縮小7倍。

這些研究進展表明，MSCs及其衍生物在治療子宮內膜異位癥方面具有潛在的應用價值，可能通過多種機制發揮作用，包括調節炎癥反應、促進細胞凋亡、抑制血管生成和調節免疫反應等。然而，這些治療策略的臨床應用仍需進一步的研究和驗證。

07、MSCs在剖宮產疤痕缺損中的應用

剖宮產疤痕缺損（CSD），也稱為剖宮產術后子宮瘢痕憩室，是指在子宮下段剖宮產術后的子宮切口處形成一個與宮腔相通的凹陷或憩室。這種情況通常是由于剖宮產術后子宮切口愈合不良導致的，使得子宮瘢痕處肌層變薄，形成一個凹陷或腔隙。

CSD的治療主要包括藥物治療和手術。目前，主要的藥物治療是口服避孕藥，主要的手術治療是微創的。然而，對于使用哪種方法仍然沒有共識。

最近，研究人員強調使用MSCs治療CSD是一種很有前途的治療方法。具體來說，將自體BM-MSC注射到已結扎兩個月的大鼠的子宮疤痕中。在疤痕內發現大簇含有血細胞的血管，而在對照疤痕中沒有發現這樣的血管，這表明注射到疤痕中的自體BM-MSC分化為內皮細胞和周細胞形成血管。

08、間充質干細胞在絕經后骨質疏松癥中的應用

絕經后骨質疏松癥（PMO）是一種與女性雌激素水平降低密切相關的疾病，主要由于卵巢功能減退導致雌激素水平下降，進而加劇骨質疏松癥的發展。以下是干細胞治療PMO的一些關鍵點：

1. MSC數量減少與分化問題：研究表明，骨質疏松癥的另一個主要原因是骨髓間充質干細胞（MSC）數量的減少，并且這些細胞在老化骨骼中更傾向于分化為脂肪細胞而不是成骨細胞。

2. MSC治療潛力：理論上，通過移植和調節MSC可以增加成骨分化，從而治療骨質疏松癥。研究發現，移植MSC不僅可以減緩PMO引起的骨小梁丟失，還可以恢復皮質和整體骨量。

3. 自體MSC的長期效果：自體來源的MSC在移植后可以在體內存活較長時間，實現骨密度的長期增強，避免長期服用大劑量抗骨質疏松藥物帶來的不良影響。

4. 動物實驗中的MSC治療：在動物實驗中，條件性敲除m6A甲基轉移酶Mettl3的小鼠的骨BM-MSC表現出骨質疏松的病理特征。BM-MSC中Mettl3的過表達可保護小鼠免于雌激素缺乏引起的骨質疏松癥。BM-MSC中m6A調控的一個重要下游通路是甲狀旁腺激素(PTH)/PTH受體-1(PTHR-1)信號軸。

5. GPR35作為治療新靶點：研究發現，骨質疏松癥患者和骨質疏松小鼠的BM-MSC中G蛋白偶聯受體35 (GPR35)表達受到抑制，而GPR35基因敲除則抑制了BM-MSC的增殖和成骨作用。GPR35激動劑扎普司特已被證實可改善卵巢切除術引起的骨質流失并促進小鼠的骨形成，表明GPR35可能成為治療PMO的新靶點，其激動劑扎普司特可能成為治療PMO的新治療劑（圖3）。

綜上所述，干細胞治療為絕經后骨質疏松癥提供了新的治療策略，具有改善骨密度和預防骨質流失的潛力。

09、間充質干細胞在盆底功能障礙中的應用

盆底功能障礙（PFD）是中老年女性中常見的一組疾病，主要表現為盆腔器官脫垂、排尿排便困難、盆腔疼痛、壓力性尿失禁（SUI）和性功能障礙等。

以下是關于MSCs在治療PFD方面的一些研究進展：

1. 間充質干細胞治療盆底功能障礙的潛力：MSCs（間充質干細胞）具有多向分化潛能和旁分泌功能，在組織工程與再生醫學方面得到廣泛研究。基于MSCs的細胞治療是盆底醫學領域的研究熱點，有可能成為改變POP和SUI的治療方法。

2. MSCs促進歸巢和微環境改善：科學家開發了一種源自β-幾丁質的新型可注射自修復水凝膠，它能促進MSCs在體內歸巢，改善局部微環境，增加膠原沉積，修復尿道周圍組織，最終改善SUI。這種治療可能是一種有效的預防和治療SUI的非手術療法。

3. 間充質干細胞在壓力性尿失禁治療中的新方法：以MSC為基礎治療SUI是一種新方法。研究表明，MSCs用于治療盆腔疾病是安全的。

4. 組織工程吊帶：多項研究報告稱，ADMSC（脂肪來源的間充質干細胞）可以接種在聚乙醇酸(PGA)纖維上并培養4周以形成組織工程吊帶。將吊帶植入SUI大鼠模型后兩個月，平均漏點壓力(LPP)顯著增加，表明ADMSC可能是組織吊帶工程的一種有前途的新型細胞來源，有可能提高SUI患者的治療效果。

5. 神經損傷修復：神經損傷是PFD的一個已知原因。MSC移植修復盆底神經損傷的能力良好，而載有MSC的明膠支架更有效，因為它們可以在早期促進和增強神經修復。

6. MSCs分泌因子對神經肌肉損傷的改善：其他研究表明，MSC及其分泌因子（如腦源性神經營養因子）可改善神經肌肉損傷動物模型的再生能力。

這些研究進展表明，MSCs在治療PFD，尤其是SUI和神經損傷方面具有巨大的潛力，并可能為產后盆腔神經肌肉損傷帶來新型治療方法。

間充質干細胞治療婦科疾病的未來展望

間充質干細胞（MSCs）在治療婦科疾病領域展現出廣闊的未來應用前景，以下是一些關鍵點：

1. 組織修復和再生：MSCs能夠分化成多種細胞類型，如骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞等，在治療子宮、卵巢和盆底組織的損傷和退行性疾病方面顯示出潛力。

2. 免疫調節作用：MSCs具有免疫調節功能，能夠抑制過度的免疫反應，減少炎癥，這對于治療炎癥性婦科疾病如子宮內膜異位癥等可能具有積極效果。

3. 抗纖維化作用：MSCs能夠產生抗纖維化因子，對抗組織纖維化過程，在治療盆腔器官脫垂、子宮肌瘤等疾病中有潛在應用價值。

4. 促進血管新生：MSCs可以分泌多種生物活性分子，促進新血管的形成，這對于改善血液循環不良導致的婦科疾病，如子宮缺血性疾病，可能有益。

5. 改善內分泌功能：MSCs可能通過調節激素水平和改善卵巢功能，對治療某些內分泌相關的婦科疾病，如多囊卵巢綜合征（PCOS），提供新的治療策略。

6. 治療宮腔粘連：基于MSC的細胞治療可有效逆轉子宮內膜纖維化并加速損傷的子宮內膜再生，從而改善Asherman綜合征。

7. 治療PCOS：研究發現，使用人類間充質干細胞可使類固醇生成基因的表達顯著受到抑制，并且，還發現間充質干細胞分泌骨形態發生蛋白 (BMP)，這種分子可以調節雄激素的產生，負責間充質干細胞在PCOS中的治療特性。

8. 治療原發性卵巢功能不全（POI）：移植后，間充質干細胞通過“歸巢”遷移到卵巢，分泌細胞因子調控炎癥并促進受損組織的增殖，可能具有恢復月經周期的能力。

9. 治療更年期泌尿生殖系統綜合癥（GSM）：MSCs在改善GSM相關癥狀方面具有潛在應用。

10. 產后修復：MSCs在產后修復領域煥發出強大的生機，如對經陰道分娩的高齡女性注射臍帶間充質干細胞復合富血小板血漿后，其盆底肌肌力明顯增加。

綜上所述，MSCs在婦科疾病治療中的應用前景廣闊，未來有望為女性健康領域帶來更多的突破和創新。然而，該領域仍處于發展初期，需要更多的臨床研究來驗證MSCs治療的安全性與有效性。

參考資料：Gao G, Li L, Li C, Liu D, Wang Y, Li C. Mesenchymal stem cells: Guardians of women’s health. Regen Ther. 2024 Nov 8;26:1087-1098. doi: 10.1016/j.reth.2024.10.011. PMID: 39582803; PMCID: PMC11585475.

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