近期，聊城市人民醫院在國際期刊《世界干細胞雜志》上發表了一篇關于《基于人臍帶間充質干細胞的方法在肺部疾病中的治療應用：最新進展與前景》的文獻綜述。

在本綜述中，我們總結了這些注冊臨床試驗和相關已發表結果的特點，并深入探討了臨床應用中面臨的挑戰和機遇。此外，本文還深入分析了UC-MSC治療肺部疾病的潛在分子機制。總之，本文對這些臨床試驗進行了全面的綜述和詳細的分析，以期為未來大規模臨床應用提供科學參考。

什么是肺部疾病？

肺部疾病威脅著數百萬人的健康，是全球范圍內的主要公共衛生問題之一。

各個年齡段的肺部疾病主要由創傷、空氣污染、長期吸煙、人口老齡化和各種呼吸道病毒感染（如2019冠狀病毒病 (COVID-19)）引起，對健康狀況、生活質量和社會經濟成本產生巨大的負面影響。

• 詳情請瀏覽：肺部疾病有哪些？

在過去十年中，急性和慢性肺部疾病的發病率和死亡率越來越高，導致全球公共衛生和醫療保健系統持續承受負擔。根據2017年全球研究負擔的系統分析，全球超過5億人患有慢性呼吸系統疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、特發性肺纖維化 (IPF)、肺動脈高壓和職業病等。

目前肺部疾病可用的治療方法（例如抗生素/抗炎藥物、皮質類固醇、特定細胞因子抑制劑、支氣管擴張劑、人工呼吸支持、機械通氣和限制液體輸入）主要集中在緩解臨床癥狀和延緩疾病進展。因此，開發新的肺部疾病治療方法對于減弱免疫反應和促進組織再生至關重要。

間充質干細胞與肺部疾病

間充質干細胞(MSC)具有獨特的免疫調節、再生和分化特性，基于MSC的療法在治療肺部疾病方面受到越來越多的關注，包括COVID-19、ALI/ARDS、支氣管肺發育不良 (BPD)、COPD、IPF和矽肺病。

MSC可從多種組織分離，不同于造血干細胞。骨髓間充質干細胞雖最早被發現且是臨床應用主來源，但存在降解、增殖喪失和衰老問題，限制了臨床療效和應用。

而臍帶間充質干細胞（UC – MSC）采集容易、分離無創、增殖快、免疫原性低、倫理問題少、免疫調節與抗炎潛力大，在標準化和大規模生產、體外增殖、獲取數量、不受供體年齡限制、減少細胞異質性影響方面有優勢，且臨床研究表明其在調節免疫、減輕炎癥、改善肺功能、促進肺組織再生修復、減輕肺纖維化方面安全有效。

因此，UC – MSC可作為兒童和成人肺部疾病治療的合適MSC來源，本綜述將總結其臨床試驗與結果，探討臨床應用的挑戰與機遇。

聊城醫院：間充質干細胞在肺部疾病治療中的最新進展

臍帶間充質干細胞在肺部疾病中的潛在分子機制

臍帶間充質干細胞（UC-MSC）主要位于臍靜脈內皮下、羊膜下和血管周圍區域以及華通氏膠 (WJ) 中；這些細胞主要由海綿狀結構組成，這些結構由膠原纖維、蛋白聚糖和嵌入的基質細胞編織而成。

• 臍帶間充質干細胞的優勢
  • 近年對MSC來源異同研究有進展，UC-MSC較AT-MSC和BM-MSC獲取培養更易，采集無創、易擴增、合倫理，且免疫原性低、增殖分化潛力大、衰老慢、抗炎免疫調節作用強，在肺部疾病治療（尤其新冠期間）更優，臨床試驗顯示其安全有效，能抑制炎癥纖維化、加速肺組織再生。
• 臍帶間充質干細胞的免疫調節和抗炎機制
  • 免疫調節和抗炎特性受廣泛研究，通過直接接觸和旁分泌調節免疫反應，遷移至受損肺部與免疫細胞互動。輸注后存活期短、多在肺部，單核細胞吞噬介導其快速清除并引發免疫調節反應，在多種情況中可抑制促炎因子、增強抗炎因子、減少巨噬細胞浸潤、調節免疫平衡，其細胞外囊泡可減輕炎癥。
• 臍帶間充質干細胞的再生和分化特性
  • MSCs（含UC-MSCs）有再生分化特性助組織修復，UC-MSCs分泌分子促進肺泡再生，在急性肺損傷恢復中更有效，可分化為特定細胞減輕肺纖維化，在多種肺疾病模型中有改善損傷、調節分化、增強肺泡發育和抗纖維化等作用。
• 臍帶間充質干細胞的抗菌作用
  • UC-MSC在細菌性或病毒性肺炎及隨后急性肺損傷中有抗菌作用，其分泌的物質有抗菌或預防微生物作用，抗菌肽有直接抗菌活性，對大腸桿菌誘導的急性肺損傷有抗菌抗炎作用，對大腸桿菌肺炎有治療作用并能增強巨噬細胞抗菌功能。

臍帶間充質干細胞治療肺部疾病臨床試驗注冊概述

截至2023年11月，當我們在公共臨床試驗數據庫 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 中搜索關鍵詞“人臍帶間充質干細胞”或“臍帶間充質干細胞”或“UC-MSCs”和“肺部疾病”或“2019冠狀病毒病”或“COVID-19”或“急性呼吸窘迫綜合征”或“ARDS”或“支氣管肺發育不良”或“BPD”或“慢性阻塞性肺病”或“COPD”或“肺纖維化”或“PF”時，系統地回顧了全球55項肺部疾病臨床試驗。

臨床試驗在13個國家開展。中國開展了24項臨床試驗，其次是美國，開展了9項試驗。韓國位居第三，開展了7項試驗。（見圖2）

1.臍帶間充質干細胞治療2019冠狀病毒病的研究進展

2019冠狀病毒病（COVID-19）是由新型冠狀病毒肺炎 (SARS-CoV-2) 引起的，已發展成為全球大流行，成為21世紀最大的公共衛生威脅。

截至最新統計，在全球范圍內共有17項關于使用臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床試驗被注冊到臨床試驗數據庫中。（見圖3）

• 治療方案與劑量：
  • UC-MSC通常通過靜脈注射給藥，既可以是單次也可以是多次輸注，每次的推薦劑量范圍大約在0.5×10⁶/kg到1×10⁶/kg之間。
• 臨床試驗結果：
  • Shi等人開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗顯示，對于伴有肺損傷的重癥COVID-19患者，UC-MSC治療能夠顯著改善全肺病變體積，并提高了患者的運動耐量，如6分鐘步行測試中的表現。
  • 此外，Dilogo等人的研究指出，UC-MSCs能有效提升危重病人的存活率，特別是那些患有合并癥的患者。
  • 另一項涉及17名患者的II期研究表明，與安慰劑相比，接受UC-MSC輸注的患者體內促炎因子水平較低，而有助于抗病毒免疫反應的細胞數量增加。
  • 我們的團隊也報告了一例重癥COVID-19患者在接受沃頓氏膠來源的MSC移植后迅速康復的例子，這進一步證明了UC-MSC在調控炎癥反應、增強抗病毒免疫力以及促進器官恢復方面的作用。

2.臍帶間充質干細胞治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種危重患者的急性呼吸系統疾病，其特征是急性和難治性低氧血癥、非心源性肺水腫、彌漫性肺泡毛細血管膜損傷和順應性降低（或肺僵硬性增加）。

迄今為止，已有14項評估UC-MSC治療ARDS患者安全性和有效性的臨床試驗注冊。（見圖4）

• 治療方案與劑量：
  • 為了確定UC-MSC的最大耐受劑量，Yip等人的研究測試了不同劑量對9名中度至重度ARDS患者的影響。研究表明，單次靜脈輸注高達1.0×10⁷個細胞/kg的UC-MSC在ARDS患者中具有良好的耐受性，沒有引發嚴重的不良事件。
• 臨床試驗結果：
  • Imam Reza醫院的I期臨床試驗中，干預組10名患者接受三次UC – MSC靜脈輸注，安慰劑組等量患者注生理鹽水，隨訪發現干預組SPO2/FIO2比值、血清CRP水平改善，炎性細胞因子減少，說明多次移植UC – MSC可減輕細胞因子風暴、改善呼吸功能。
  • 佛羅里達州的I/II期試驗涉及24名ARDS患者，治療組12名患者接受兩次UC – MSC靜脈輸注，對照組接受相同次數載體溶液輸注，結果UC-MSC治療顯著降低肺部炎癥和炎癥因子水平、縮短恢復時間且無嚴重輸注相關不良反應。
  • Monsel等人針對SARS-CoV-2誘發的ARDS的雙盲多中心試驗，將45例患者分兩組，21例患者5天內接受3次UC-MSC靜脈輸注，24例為對照組注生理鹽水，結果兩組輸注相關不良事件發生率無顯著差異，未發現UC – MSC輸注嚴重不良反應，證明其安全性。

3.臍帶間充質干細胞治療支氣管肺發育不良研究進展

支氣管肺發育不良（BPD）是早產兒的一種慢性肺部疾病，其特征是肺泡形成停止、成纖維細胞活化和炎癥。

迄今為止，使用UC-MSCs治療BP的注冊臨床試驗有18項。（見圖5）

• 經鼻腔給藥途徑的探索：
  • Moreira等人研究發現，鼻腔給藥UC – MSCs可改善大鼠高氧誘發的BPD模型中的肺泡化、血管化和肺血管重塑。基因與蛋白質層面分析表明UC – MSCs在免疫調節、血管生成、細胞存活和傷口愈合方面有協同作用，這可能是其產生有益效果的部分原因，該研究證實鼻腔給藥UC – MSCs的方式非侵入性且可行，為臨床應用提供理論依據。
• 氣管內注射的安全性和有效性：
  • Chang等人進行的一項I期臨床試驗，評估了氣管內注射UC-MSCs治療BPD高風險早產兒的安全性和初步療效。結果顯示，所有患者均未出現與輸注相關的不良反應，并且氣管抽吸液中的炎癥標志物如IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α 和轉化生長因子-β1水平顯著下降。值得注意的是，在接受UC-MSC移植后的9名嬰兒中，僅有3名發展成為中度BPD，表明UC-MSC能夠顯著降低BPD的嚴重程度。
  • 此外，Powell和Silvestri開展了一項I期劑量遞增試驗，進一步驗證了UC-MSCs氣管內給藥的安全性和有效性。這項研究涉及12名面臨最高BPD風險的早產兒。所有參與者均完成了為期84天的隨訪，期間沒有報告任何劑量限制性毒性或嚴重的藥物相關不良事件。這些發現再次證明了UC-MSCs在治療BPD方面的安全性。

4.臍帶間充質干細胞治療慢阻肺研究進展

慢阻肺（COPD)是一種由氣道和肺泡異常引起的慢性炎癥性肺部疾病，不可逆的氣道狹窄是其常見特征。

目前，共有3例UC-MSC移植正在臨床試驗中驗證用于治療COPD。（見圖6）

• 臨床前研究
  • Río等人對COPD小鼠模型進行臨床前研究，探究靜脈內和氣管內兩種給藥途徑的治療效果及相關分子變化。結果表明，不管哪種給藥方式，UC – MSC都可減輕肺氣腫癥狀、改變炎癥特征，這可能源于線粒體轉移、免疫調節和干細胞歸巢能力，該發現為人體臨床試驗奠定理論基礎。
• 臨床研究
  • Le Thi Bich等開展的臨床研究中，納入20例COPD患者輸注了1×10⁶細胞/kg擴增的同種異體UC-MSC。經過 6個月的隨訪，接受UC-MSC移植的患者的COPD發病率、改良醫學研究委員會評分和疾病發作次數明顯低于未接受移植的患者。在給藥過程中未發生與UC-MSC輸注相關的毒性或死亡。
  • 但是，與治療前相比，治療后（分別在1、3和6個月）的1秒用力呼氣量、CRP或6-MWT值沒有明顯下降。

5.臍帶間充質干細胞治療肺纖維化研究進展

肺纖維化 (PF) 是一種慢性進行性肺部疾病，最終導致死亡和呼吸衰竭，其特征是間質炎癥和纖維化以及肺泡組織結構破壞。

根據ClinicalTrials.gov網站，共有3項基于UC-MSC治療PF的臨床試驗注冊。（見圖7）

• 治療方案與劑量：
  • UC-MSC通常靜脈注射一次，劑量范圍為每次注射1×10⁶細胞/kg至1×10⁸細胞/kg。
• 臨床研究：
  • da Silva等人報道了一例30歲的COVID-19患者，進展為PF，并接受了UC-MSC。經UC-MSC治療后，患者胸部CT掃描結果顯示改善，毛玻璃影和肺炎浸潤減少，PaO ₂ /FiO ₂比值增加，對血管活性藥物的需求減少。
  • 同時，還觀察到PB中不同細胞群的調節，表現為炎性單核細胞減少，巡邏單核細胞、2 型經典樹突狀細胞和CD4+淋巴細胞的頻率增加。

結論

綜上所述，UC-MSC療法在臨床應用漸廣且發展迅速，尤其用于肺部疾病治療，但仍有細胞數量、移植途徑和作用機制等問題待解決。全球55項肺部疾病臨床試驗被系統分析，這些試驗分布于13個國家且存在局限，如多數處于早期階段、招募人數少、參與者群體、治療方案、細胞劑量和頻率存在差異等，11項已完成，已發表數據已經證明其安全性和有效性，但目前積極結論還需進一步驗證。

總之，這篇論文不僅為當前UC-MSCs在肺部疾病治療中的應用提供了全面綜述，也為未來的研究指明了方向。它標志著聊城市人民醫院在干細胞研究領域取得了重要突破，同時也為中國乃至全球范圍內肺部疾病的治療帶來了新的希望。

參考資料：

Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.

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