近年來，干細胞治療因其再生潛能成為研究熱點，而帕金森病標志物的發現（如白細胞介素-1β、白細胞介素-2、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α、干擾素γ等）則為精準治療提供了新方向。這些發現表明，炎癥因子在帕金森病（PD）治療中起著關鍵作用，而涉及抗炎藥物、體育鍛煉和飲食調整、干細胞治療的干預措施在緩解疾病進展方面已顯示出良好的效果。

干細胞治療帕金森病新策略：通過對神經炎癥調控修復的多維進展

在本綜述中，我們總結了識別與PD相關神經炎癥相關標志物的最新進展，并探討了目前治療帕金森病的方法有哪些？重點解析干細胞療法作為潛在治療介質在帕金森?。≒D）自然病程中對炎癥損傷的調節作用[1]。

帕金森病的臨床特征、流行病學與病理機制

帕金森病 (PD) 又稱麻痹性震顫，是一種神經退行性疾病，主要特征是運動遲緩、僵硬和震顫。除了運動癥狀外，PD患者還經常出現非運動癥狀，包括嗅覺喪失、便秘、排尿功能障礙、直立性低血壓、記憶力減退、抑郁、疼痛和睡眠障礙。尤其是認知功能障礙，會嚴重降低患者的生活質量。

帕金森病的患病率在全球范圍內不斷上升。中國一項全國性社區研究報告稱，60歲以上的老年人中1.37%患有帕金森病，估計有362萬患者。這些數據強調了帕金森病的負擔日益沉重，預計隨著人口老齡化，帕金森病的負擔還會進一步增加。

盡管進行了廣泛的研究，但PD的確切病因仍不清楚。目前的理解表明，PD的主要病理特征包括黑質中多巴胺能神經元的退化和死亡，以及腦內路易氏體的形成。這些變化導致紋狀體中多巴胺 (DA) 水平顯著下降，從而導致患者出現神經系統癥狀。然而，這些過程背后的確切機制尚不完全清楚。

神經炎癥被認為是PD整個發展過程中的關鍵病理特征。小膠質細胞和星形膠質細胞的激活以及隨后細胞因子和活性氧 (ROS) 的釋放會導致神經系統中的神經炎癥，破壞血腦屏障并加劇DA神經元死亡。深入了解帕金森病中的神經炎癥對于開發有效的治療方法至關重要。

神經炎癥在帕金森病中的作用

神經炎癥的雙重角色及其與PD的關聯

血腦屏障（BBB）傳統上被認為將中樞神經系統（CNS）與外周循環隔離，形成免疫豁免區。然而，CNS在損傷或感染中可觸發炎癥反應。神經炎癥通常是慢性而非急性反應，是CNS內的一種保護機制。

然而，神經炎癥可以產生保護作用和有害作用，具體取決于其強度和持續時間。適度的炎癥有助于修復，而過度的炎性介質釋放（如細胞因子、活性氧）會導致神經損傷，促進神經退行性疾病的發生。例如，在阿爾茨海默?。ˋD）中，神經炎癥標志物膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平升高已被證實與疾病進展相關；缺血性卒中研究亦發現，代謝酶ACSL4通過促進鐵死亡和神經炎癥加重腦損傷。

神經炎癥在PD中的核心地位與小膠質細胞的作用

神經炎癥在帕金森病中占據核心地位。自1988年McGeer等首次在PD患者黑質區發現活化小膠質細胞以來，研究逐步揭示其病理作用：腦內MHC II陽性細胞增多提示抗原呈遞異常，而PET成像顯示PD患者中腦、丘腦等區域的TSPO水平顯著升高，直接證實神經炎癥與多巴胺能神經元退化的空間關聯。

帕金森病相關的神經炎癥與小膠質細胞密切相關。小膠質細胞是人類中樞神經系統的常駐細胞群，源自紅細胞祖細胞，依賴于轉錄因子PU.1和干擾素 (IFN) 調節因子8 (IRF8) 信號傳導。正常情況下，小膠質細胞通過緩慢增殖和長壽命維持體內平衡。

然而，在疾病發作時，它們會迅速增殖并進入激活狀態。在中樞神經系統中，小膠質細胞與神經元相互作用，介導吞噬作用、細胞凋亡和非功能性突觸的清除，從而保護神經元網絡和大腦健康。在靜息狀態下，小膠質細胞表現出穩態表型，但當受到腦損傷或其他干擾觸發時，它們會轉變為反應狀態，采用促炎性M1表型。這種轉變導致ROS和促炎細胞因子的產生，例如白細胞介素 (IL)-6、IL-1β、一氧化氮合酶 (NOS) 和腫瘤壞死因子α(腫瘤壞死因子-α), 導致神經元變性和PD進展。

星形膠質細胞與其他因素的協同作用

星形膠質細胞是中樞神經系統中最豐富的神經膠質細胞，在PD相關神經炎癥中也起著至關重要的作用。這些細胞調節突觸和神經元活動，維持血腦屏障的完整性，并確保正常的腦血流。在病理條件和炎癥反應下，星形膠質細胞與小膠質細胞相互作用，放大免疫反應并激活凋亡途徑，導致多巴胺能神經元死亡。作為炎癥介質，星形膠質細胞產生細胞因子，如IL-1、IL-5、IL-6、TNF-α, 轉化生長因子β, 白細胞介素-1α和IL-1β進一步推動帕金森病的進展。

此外，腸道菌群失調和單核細胞浸潤等新興因素也被證實通過調控免疫微環境加劇PD神經炎癥。這些復雜的細胞互作與信號級聯反應，構成了PD神經炎癥的多維度機制網絡。

目前，PD診斷主要基于癥狀，臨床表現通常出現在疾病晚期，因此早期診斷具有挑戰性。PD相關神經炎癥的機制如圖所示。圖1鑒于神經炎癥在整個PD進展過程中的作用，識別特定的炎癥標志物為早期診斷和有針對性的治療策略提供了廣闊的前景。因此，我們系統地回顧了與PD相關的關鍵炎癥因素，以提供可以指導臨床實踐的見解。

帕金森病 (PD) 的特征是多巴胺能神經元的損失和路易體的產生。神經炎癥源于各種促炎因子的活動。

帕金森病中神經炎癥的潛在炎癥標志物

近幾十年來，帕金森病的發病率不斷上升，但診斷方法仍然主要基于癥狀，進展有限。這促使人們努力研究如何識別能夠更清楚地區分帕金森病亞型并有助于及時診斷的生物標志物。先前的研究已經發現腦脊液 (CSF) 和血液標志物（如α-突觸核蛋白、溶酶體酶、淀粉樣蛋白和tau蛋白）是有價值的標志物。

鑒于帕金森病相關神經炎癥與促炎因子之間已確定的聯系，本節將根據最近的研究探討這些因子作為帕金森病神經炎癥生物標志物的潛力。

IL-1β——帕金森病神經炎癥的關鍵介質與潛在標志物

白細胞介素-1 (IL-1) 家族由多種促炎和抗炎蛋白組成，其中IL-1β因其作為炎癥的重要介質的作用而引人注目。與IL-1αIL-1主要位于有限細胞類型的膜上，因此在血液中很難檢測到。IL-1β分泌到體液（如血液）中，使其更易于測量。

小膠質細胞是帕金森病神經炎癥產生的核心，已被證明能增加IL-1β響應異常聚集而產生的α-突觸核蛋白（α-Syn)。該過程涉及小膠質細胞中NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3) 炎癥小體的激活，導致神經炎癥加劇。因此，IL-1β被認為是PD中神經炎癥的潛在標志物。

臨床研究發現，早期和中晚期PD患者的IL-1β水平顯著高于健康人群，且其血漿濃度與疾病嚴重程度（H-Y分期、UPDRS-III評分）呈正相關。此外，IL-1β基因多態性（如rs571556428位點）與PD風險存在關聯，提示其遺傳調控機制。盡管IL-1β作為非侵入性標志物具有潛力，但需結合其他指標構建綜合預測模型以提高診斷準確性。

IL-2——免疫調控的雙刃劍與PD治療新方向

白細胞介素 (IL)-2是抗原激活T淋巴細胞的關鍵生長和存活因子，在免疫調節中起著關鍵作用。由于其免疫調節特性，IL-2已被廣泛研究作為帕金森病和自身免疫性疾病的治療靶點。

相關早期研究可以追溯到1996年，該研究報告稱青少年PD患者腦脊液中的IL-2水平升高，但與對IL-2在癌癥治療中的廣泛研究不同，尚未開發出針對IL-2的有效療法。與IL-2在腫瘤免疫治療中的廣泛應用相比，其在神經退行性疾病中的機制研究仍顯不足。

未來借助分子工程技術（如蛋白質定向改造），有望開發靶向IL-2信號通路的PD干預策略，例如調控T細胞過度活化或修復免疫穩態。

IL-6——帕金森病中神經炎癥與鐵代謝的雙刃劍

白細胞介素-6（IL-6）是由單核細胞和巨噬細胞產生的多效性促炎因子，其表達受染色質結構、轉錄及翻譯后修飾等多層次調控。在帕金森病（PD）中，IL-6通過JAK/STAT3和PI3K-PKB/Akt等信號通路參與疾病進程，其血清水平與鐵調素顯著正相關，提示神經炎癥與鐵代謝紊亂的相互作用。

臨床研究表明，PD患者IL-6升高與抑郁癥狀緩解相關。同樣，Green等人證明IL-6水平與PD患者的非運動癥狀有關。IL-6水平升高可能表明神經炎癥處于增強狀態，如果持續下去，則會導致小膠質細胞內質網的氧化應激。這種壓力會觸發小膠質細胞依賴性免疫反應，最終加劇PD進展。

但長期高水平IL-6可引發小膠質細胞內質網氧化應激，加劇多巴胺能神經元損傷。IL-6的保護性與致病性閾值尚不明確，需進一步研究其動態平衡機制。鑒于IL-6在保護和損傷方面的雙重作用，其對PD神經炎癥的確切影響仍不清楚。需要進一步研究以確定IL-6對PD患者產生保護性或有害結果的具體閾值。

TNF-α——癥狀嚴重性的潛在預測標志物

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）由巨噬細胞等分泌，在PD中通過失活維生素D受體（VDR）促進促炎表型，破壞血腦屏障并誘導外周T細胞浸潤。研究發現，晚期PD患者TNF-α水平顯著高于早期患者，并與UPDRS評分及認知衰退正相關。此外，TNF-α聯合IL-1β、IL-18可作為PD疲勞癥狀的標志物（AUC=0.663），其水平隨病程延長和年齡增長而升高。這些證據支持TNF-α作為補充標志物，用于優化基于癥狀的PD診斷模型。

IFN-γ——神經毒性與神經保護的雙重角色

干擾素-γ（IFN-γ）由NK細胞、Th1細胞等免疫細胞分泌的多功能細胞因子，通過激活Toll樣受體（TLR）驅動小膠質細胞向神經毒性表型轉化，導致突觸消除、氧化應激及神經元死亡。

在神經系統中具有雙重作用：一方面通過激活小膠質細胞引發神經毒性反應（如突觸損傷、氧化應激），可能參與帕金森病的神經炎癥進程；另一方面適量的IFNγ可促進神經干細胞分化。

最新研究顯示其水平降低與帕金森病患者的震顫嚴重程度相關，暗示其潛在的神經保護作用。該分子在帕金森病中的具體機制仍需進一步研究。 

在明確神經炎癥的病理機制后，如何通過靶向干預緩解疾病進程成為關鍵。接下來回顧治療帕金森病的方法有哪些？展與挑戰。

通過抗炎治療帕金森病策略：從藥物到干細胞療法

神經炎癥在帕金森病 (PD) 的發病和發展中起著關鍵作用。如前所述，各種促炎因子在PD中上調，這表明抗炎療法可能是控制該疾病的關鍵組成部分。本節回顧了非甾體抗炎藥 (NSAID)、飲食、運動和干細胞療法對PD的影響。

NSAIDs——潛在神經保護作用的爭議與前景

非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制炎癥反應可能降低帕金森?。≒D）風險。Meta分析顯示，非阿司匹林類NSAIDs（如布洛芬）可使PD風險降低13%-27%；選擇性環氧合酶-2抑制劑塞來昔布（CXB）在PD模型中展現直接神經保護作用。

飲食干預——調控炎癥通路的新策略

特定飲食模式（如生酮飲食、地中海飲食）通過調節神經炎癥改善PD癥狀。生酮飲食通過誘導酮體生成激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB促炎信號，在動物模型中減輕認知障礙；臨床試驗證實其可顯著緩解PD患者非運動癥狀（如疲勞、抑郁）。

低脂飲食雖有效，但效果弱于生酮干預。飲食與炎癥的關聯為PD管理提供了非藥物途徑，但其長期依從性與個體化方案仍需優化。

運動療法——抑制神經炎癥的多重獲益

規律運動通過調控GSK3β活性減少β淀粉樣蛋白寡聚體沉積，并降低IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，抑制小膠質細胞和星形膠質細胞過度活化。

臨床研究表明，12周跑步機訓練可改善PD小鼠神經炎癥，而130例PD患者的有氧運動干預能穩定皮質紋狀體感覺運動網絡功能并增強認知能力。運動不僅延緩疾病進展，還通過多靶點機制協同緩解炎癥與氧化應激，是PD綜合管理的重要非藥物手段。

通過干細胞療法阻斷帕金森病中的炎癥

基于細胞的療法，無論是內源性還是外源性，通常都具有抗炎特性。運動和飲食調整等替代策略似乎也在促進內源性和外源性干細胞誘導抗炎反應方面發揮著重要作用，因此對包括帕金森病在內的神經炎癥疾病具有獨特的意義。采用當前的黃金標準療法治療患者并添加輔助干細胞療法，加上前面提到的生活方式的改變，理想情況下可以隔離炎癥，從而阻止神經退行性變。

2022年，權威期刊雜志《國際分子科學雜志》發表了一篇“通過干細胞療法阻斷帕金森病中的炎癥”的文章。

文章表明：干細胞可以通過旁觀者效應發揮作用，通過將小膠質細胞分化轉移到M2并增加抗炎細胞因子來最大限度地減少這種神經炎癥。

干細胞療法的抗炎機制與工程化潛力

干細胞通過分泌抗炎因子與細胞存活分子（旁分泌效應）調控帕金森?。≒D）神經炎癥。間充質干細胞（MSCs）及其衍生的外泌體具有抗炎、抗氧化和神經營養特性，在PD動物模型中可抑制小膠質細胞活化并促進多巴胺（DA）能神經元功能恢復。例如，臍帶間充質干細胞（hucMSCs）外泌體可減少神經元凋亡，恢復DA水平。

此外，干細胞可通過基因修飾增強療效，如靶向LRRK2 G2019S突變（PD常見遺傳風險）相關通路，調控干擾素-γ（IFN-γ）信號以平衡免疫損傷與修復。

帕金森病治療新范式：神經炎癥調控與干細胞再生的協同策略

目前的黃金標準治療方法，如左旋多巴-卡比多巴和 DBS，可能會加劇炎癥，因此患者可能會受益于基于抗炎細胞的治療，例如移植人類干細胞或干細胞衍生的DA神經元。除了抗炎特性外，這些治療方法還受益于其固有的多功能性，在某些情況下，它們既可以下調炎癥，又可以同時促進再生。將現有療法與新興的干細胞療法和生活方式改變相結合，以促進干細胞介導的神經炎癥隔離，似乎是一個有前途的新方向，值得進一步研究。

綜上所述，帕金森病治療已從單一靶點干預轉向神經炎癥調控與神經再生修復的協同策略。通過解析IFN-γ等分子在小膠質細胞激活與干細胞分化中的雙向調控機制，結合多組學生物標志物篩選，帕金森病治療正邁向精準醫學時代。這一范式構建了免疫微環境重塑、神經環路修復與個性化預警的三維治療體系。 

未來需進一步深化基礎研究向臨床轉化的橋梁建設，加速新型治療靶點的驗證與個體化治療方案的開發，為帕金森病患者帶來更具前景的治療選擇。

主要參考資料：

[1]:https://europepmc.org/article/MED/39801407#b35

[2]:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9456021/

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