近日，國健清科生物醫(yī)藥科技（北京）有限公司（以下簡稱“國健清科”）宣布，其自主研發(fā)的“人胎盤來源3D間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）注射液”正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（IND）。這一突破性進(jìn)展標(biāo)志著全球首款基于無載體懸浮培養(yǎng)技術(shù)制備的新一代3D 間充質(zhì)干細(xì)胞藥物進(jìn)入臨床階段，為急性缺血性腦卒中患者帶來全新治療希望。

在全球每6秒就有一人因中風(fēng)致殘的今天，干細(xì)胞治療以其突破性修復(fù)機(jī)制，為腦卒中患者開辟了一條從“短期功能恢復(fù)”到“長期神經(jīng)重塑”的全新路徑。

那么，干細(xì)胞治療中風(fēng)的短期效果和長期效果怎么樣？干細(xì)胞通過什么原理和機(jī)制維持中風(fēng)的短期療效和長期療效？哪些指標(biāo)可以評(píng)估干細(xì)胞治療中風(fēng)的短期療效和長期療效？又是哪些因素影響了干細(xì)胞治療中風(fēng)的持續(xù)性。本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療從短期神經(jīng)損傷降低到長期影像學(xué)改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療中風(fēng)的六大關(guān)鍵性機(jī)制

1、神經(jīng)保護(hù)與抗凋亡作用：干細(xì)胞通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）減少神經(jīng)元凋亡，保護(hù)受損腦組織。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的抗炎和抗氧化特性可減輕缺血再灌注損傷，降低腦細(xì)胞死亡速度。研究顯示，未經(jīng)治療的中風(fēng)患者每分鐘損失約190萬個(gè)腦細(xì)胞，而干細(xì)胞治療能顯著延緩這一進(jìn)程。

2、免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用：干細(xì)胞通過調(diào)控免疫系統(tǒng)，抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）的釋放，同時(shí)增加抗炎因子（如IL-10），從而減輕腦損傷后的炎癥反應(yīng)。例如，MSCs可抑制T細(xì)胞活化和白細(xì)胞浸潤，改善局部微環(huán)境。這種免疫調(diào)節(jié)作用在中風(fēng)亞急性期尤為重要，能延長治療窗口期。

3、促進(jìn)血管生成與改善血流：干細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等，刺激新生血管形成，增加缺血區(qū)域的血液供應(yīng)和氧氣/營養(yǎng)輸送。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，移植的干細(xì)胞能顯著增強(qiáng)受損腦區(qū)的血管密度。這一機(jī)制對(duì)恢復(fù)腦組織代謝和功能重建至關(guān)重要。

4、神經(jīng)再生與細(xì)胞替代：部分干細(xì)胞可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞，直接替代死亡細(xì)胞并整合到宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。例如，神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）在動(dòng)物模型中成功分化為功能性神經(jīng)元，恢復(fù)突觸傳遞。但臨床數(shù)據(jù)顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過旁分泌作用而非直接分化發(fā)揮作用。

5、旁分泌作用與信號(hào)通路調(diào)控：干細(xì)胞釋放的外泌體、細(xì)胞外囊泡等含有多種生物活性物質(zhì)（如miRNA、蛋白質(zhì)），通過激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制促進(jìn)恢復(fù)。這些因子可調(diào)節(jié)PI3K/Akt、Wnt等信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)突觸可塑性及軸突再生。例如，MSCs衍生的外泌體被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

6、支持內(nèi)源性修復(fù)：干細(xì)胞通過增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和遷移（如通過CXCR4/SDF1-a途徑），激活腦室下區(qū)和海馬等區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生。此外，干細(xì)胞移植可改善血腦屏障完整性，減少膠質(zhì)瘢痕形成，為修復(fù)創(chuàng)造有利條件。

評(píng)估干細(xì)胞治療中風(fēng)短期療效和長期療效的指標(biāo)有哪些？

一、短期療效評(píng)估指標(biāo)（1-12個(gè)月）?

?美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）?：量化神經(jīng)功能缺損程度（0-42分，分?jǐn)?shù)越低越好），評(píng)估運(yùn)動(dòng)、語言、意識(shí)等核心功能恢復(fù)速度

改良Rankin量表（mRS）：?評(píng)估患者日常活動(dòng)能力（0-6分，0分表示無癥狀），重點(diǎn)關(guān)注治療后90天內(nèi)功能獨(dú)立性的提升

Barthel指數(shù)（BI）?：衡量日常生活自理能力（0-100分，分?jǐn)?shù)越高越好），反映短期生活功能恢復(fù)效果。

運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（Fugl-Meyer/FMA）?：針對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)能力（上肢/下肢）進(jìn)行量化評(píng)估，常用于3個(gè)月內(nèi)的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)追蹤。

?影像學(xué)指標(biāo)（MRI/CT）?：通過腦梗死體積、病灶變化等客觀數(shù)據(jù)驗(yàn)證短期治療效果。

?二、長期療效評(píng)估指標(biāo)（12個(gè)月以上）?

功能獨(dú)立性測量（FIM）?：綜合評(píng)估患者長期生活自理能力（如進(jìn)食、穿衣、如廁等），跟蹤1年以上的功能維持情況

神經(jīng)再生與血管生成指標(biāo)：通過MRI觀察神經(jīng)回路重建、血管密度等，驗(yàn)證干細(xì)胞長期修復(fù)機(jī)制

復(fù)發(fā)率與生存率：評(píng)估干細(xì)胞治療對(duì)中風(fēng)復(fù)發(fā)的抑制作用及長期生存獲益。

生活質(zhì)量量表（QOL）?：通過社交活動(dòng)、心理健康等維度綜合評(píng)估患者長期生活質(zhì)量

安全性監(jiān)測：長期跟蹤致瘤性、免疫排斥等潛在風(fēng)險(xiǎn)，確保治療安全性

三、安全性評(píng)估指標(biāo)

• ?急性不良反應(yīng)：短暫發(fā)熱（發(fā)生率＜5%）、注射部位反應(yīng)（＜2%），均在48小時(shí)內(nèi)消退。
• ?長期安全性：5年隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成或免疫排斥事件，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（肝腎功能）無異常波動(dòng)。

干細(xì)胞治療中風(fēng)：短期效果與長期跟蹤臨床案例全解讀

短期療效指標(biāo)：神經(jīng)損傷降低和日常生活能力提升（1-12月）

2021年2月16日，成均館大學(xué)三星醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科的研究人員在國際期刊《Psychiatry》上發(fā)布了一篇《靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性》的研究結(jié)果。^【1】

間充質(zhì)干細(xì)胞治療三個(gè)月后，患者的運(yùn)動(dòng)功能改善。

運(yùn)動(dòng)功能改善：3 個(gè)月時(shí)兩組之間的 mRS 評(píng)分變化沒有顯著差異。然而，二次分析顯示，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞組的下肢運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善（運(yùn)動(dòng)指數(shù)的腿部評(píng)分變化，這在預(yù)測恢復(fù)潛力較低的患者中尤為明顯。

安全性評(píng)估：沒有發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

結(jié)論：靜脈注射預(yù)處理的自體間充質(zhì)干細(xì)胞和自體血清對(duì)慢性重度中風(fēng)患者是可行且安全的。可以達(dá)到干細(xì)胞治療中風(fēng)短期療效的目標(biāo)。

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2025年2月10日，臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)醫(yī)學(xué)科技學(xué)院的研究人員在國際期刊《Cell transplantation》上發(fā)布了一篇《通過不同給藥途徑治療中風(fēng)的干細(xì)胞療法：比較研究的薈萃分析》的研究結(jié)果。^【2】

干細(xì)胞治療6個(gè)月后，患者的神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度下降，生活質(zhì)量上升。

NIHSS評(píng)分分析：NIHSS評(píng)分高，后續(xù)左移，評(píng)分下降，凸顯干細(xì)胞治療降低中風(fēng)嚴(yán)重程度的潛力。干預(yù)組與對(duì)照組基線可比。3個(gè)月和12個(gè)月隨訪無顯著差異，3個(gè)月隨訪非IV亞組有改善趨勢(shì)。6個(gè)月和最后隨訪有顯著差異，總體SMD分別為-0.42和-0.24，主要受Li等人研究推動(dòng)。

BI評(píng)分分析：基線森林圖左移，BI得分低，6個(gè)月和最后隨訪右移，得分增加。所有森林圖低異質(zhì)性，亞組分析中，非靜脈注射亞組在6個(gè)月和最后隨訪有顯著益處。

改良 Rankin 量表：基線和3個(gè)月隨訪森林圖左移，mRS評(píng)分低，表明基線各組可比且干預(yù)后早期改善有限。6個(gè)月隨訪右移，有顯著改善，后續(xù)時(shí)間點(diǎn)又左移。

安全性評(píng)估：這項(xiàng)薈萃分析顯示，干細(xì)胞療法可能降低死亡幾率，尤其是在靜脈注射組中，死亡幾率降低了約52%，不良事件（包括神經(jīng)系統(tǒng)和全身并發(fā)癥）在干預(yù)組和對(duì)照組之間無顯著差異，表明干細(xì)胞治療的安全性較高。

結(jié)論：NIHSS、BI 和 mRS 評(píng)分顯著改善，尤其是在 6 個(gè)月和 12 個(gè)月的隨訪中非 IV 組中，這表明治療效果有所延遲但有所增強(qiáng)。該研究降低了中風(fēng)患者的死亡率，治療的安全性較高。可以達(dá)到干細(xì)胞治療中風(fēng)短期療效的目標(biāo)。

長期療效：生活能力和影像學(xué)結(jié)果得到改善（12個(gè)月以上）

2012年2月16日，解放軍303醫(yī)院干細(xì)胞中心在國內(nèi)期刊《咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年中風(fēng)患者60例臨床分析》的研究結(jié)果。^【3】

間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者的神經(jīng)損傷水平持續(xù)改善，運(yùn)動(dòng)功能改善，生活能力顯著提升。

ESS評(píng)分（神經(jīng)損傷評(píng)分）：治療組由治療前的35.2±5.6分提高到治療后的22.1±4.2分，對(duì)照組由治療前的34.8±5.8分提高到治療后的28.7±4.5分。

BI評(píng)分：治療組由治療前的42.5±8.7分提高到治療后的76.3±9.4分，對(duì)照組由治療前的43.1±8.9分提高到治療后的60.5±10.2分。

Fugl-Meye評(píng)分：治療組由治療前的24.5±4.8分提高到治療后的48.7±5.2分，對(duì)照組由治療前的24.2±4.6分提高到治療后的36.5±5.1分。

安全性評(píng)估：間充質(zhì)干細(xì)胞不容易引起宿主的免疫排斥，本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重排斥反應(yīng)而終止治療的病例。

結(jié)論：間質(zhì)干細(xì)胞治移植后老年中風(fēng)患者療效顯著，且無明顯毒副作用。可以達(dá)到干細(xì)胞治療中風(fēng)長期療效的目標(biāo)。

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2019年6月26日，解放軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《神經(jīng)干細(xì)胞穩(wěn)定腦內(nèi)移植治療缺血性中風(fēng)所致癱瘓》的研究結(jié)果。^【4】

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療24個(gè)月后，患者運(yùn)動(dòng)能力和日常生活能力改善，神經(jīng)受損程度持續(xù)降低并且影像學(xué)也持續(xù)改善。

FMMS（運(yùn)動(dòng)評(píng)估表）：在第 12 個(gè)月的隨訪中，平均 FMMS（總分 100）較基線提高了 16.0 分。FMMS 改善在第 1、3、6 和 9 個(gè)月也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

MRS（日常活動(dòng)能力）：2 個(gè)月隨訪時(shí)的平均 MRS 較基線提高了 0.8 分。第 3 和第 9 個(gè)月的 MRS 改善也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NIHSS（神經(jīng)損傷水平）：12 個(gè)月隨訪時(shí)的平均 NIHSS 較基線提高了 3.1 分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

影像學(xué)檢查：在 6 個(gè)月的隨訪中，所有 9 名受試者均觀察到新組織，源自腦軟化梗塞腔。該腔內(nèi)組織外觀具有以下特征：短期活力（術(shù)后第一次 MRI 與基線相比的組織外觀）—9 例中有 9 例；生長（術(shù)后至少兩次 MRI 中新組織增加）—6 例中有 6 例；穩(wěn)定（術(shù)后至少兩次 MRI 中新組織沒有變化；即生長平臺(tái)期，最長為 24 個(gè)月）—6 例中有 5 例；無法獲得 24 個(gè)月后的長期活力。

（A）基線時(shí)，（B） 6 個(gè)月隨訪時(shí)，（C） 12 個(gè)月隨訪時(shí)，（D） 24 個(gè)月隨訪時(shí)。

安全性評(píng)估：研究期間報(bào)告了 35 起不良事件 (AE)，所有參與者均接受 28 天口服他克莫司以維持 4-8 ng/ml 的血藥濃度，以抑制免疫反應(yīng)，并在術(shù)后服用 14 天的潑尼松作為消炎措施。所有參與者對(duì)這兩種藥物的耐受性都很好。所有患者均在 14 天后按計(jì)劃出院。隨后對(duì) 9 名受試者的人類白細(xì)胞抗原 (HLA) I 類和 II 類抗原抗體出現(xiàn)情況的監(jiān)測結(jié)果均為陰性。

結(jié)論：將人類脊髓神經(jīng)干細(xì)胞移植到穩(wěn)定中風(fēng)患者的梗塞周圍區(qū)域耐受性良好，并且通過三種不同的臨床結(jié)果測量表明具有初步臨床益處。可以達(dá)到干細(xì)胞治療中風(fēng)長期療效的目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療中風(fēng)長期療效的因素有哪些？

一、干細(xì)胞類型與功能特性

分化潛能與旁分泌效應(yīng)：

• 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過旁分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如VEGF、BDNF）促進(jìn)神經(jīng)再生和血管生成，但其直接分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力有限。
• 相比之下，神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）雖能分化為神經(jīng)元，但在缺血微環(huán)境中易受活性氧和炎癥因子抑制，需結(jié)合基因修飾（如過表達(dá)BDNF）增強(qiáng)存活率。
• 臍帶血干細(xì)胞因富含內(nèi)皮祖細(xì)胞，在急性期穿透血腦屏障能力更強(qiáng)。

來源差異：骨髓MSCs隨年齡增長增殖能力下降，而臍帶或脂肪來源的MSCs活性更高，更適合老年患者

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二、治療時(shí)機(jī)與干預(yù)階段

?急性期與慢性期的窗口差異

• ?急性期（48-72小時(shí)）?：干細(xì)胞通過抑制炎癥風(fēng)暴和保護(hù)血腦屏障減少繼發(fā)性損傷，但需快速干預(yù)。
• ?亞急性期（1-3周）?：神經(jīng)可塑性高峰期，干細(xì)胞促進(jìn)突觸重塑和神經(jīng)回路重建，韓國研究顯示此階段干預(yù)可提升運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)率。
• ?慢性期（6個(gè)月后）?：側(cè)重長期神經(jīng)重塑，但需克服膠質(zhì)瘢痕和微環(huán)境抑制。

?時(shí)間窗與細(xì)胞歸巢效率：卒中后血腦屏障通透性隨時(shí)間下降，靜脈注射MSCs在急性期歸巢率可達(dá)病灶的1%-3%，而動(dòng)脈內(nèi)注射或腦內(nèi)局部注射可提升至5%-10%。

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三、給藥途徑與細(xì)胞遞送策略

靜脈注射 vs. 非靜脈途徑

• ?靜脈注射：操作簡便但細(xì)胞易滯留肺部，長期療效依賴旁分泌效應(yīng)，適用于大面積梗死。
• ?動(dòng)脈內(nèi)/腦內(nèi)注射：精準(zhǔn)遞送提升病灶細(xì)胞濃度，改善運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（如Fugl-Meyer評(píng)分提升50%），但需規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)。

聯(lián)合治療策略：結(jié)合靜脈全身調(diào)節(jié)與局部靶向注射（如納米載體輔助），可協(xié)同抑制炎癥并促進(jìn)長期神經(jīng)再生。

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四、患者個(gè)體差異與基礎(chǔ)疾病

?年齡與干細(xì)胞功能：老年患者內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力下降，且自體MSCs分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，需優(yōu)先選擇年輕供體或異體臍帶MSCs。

基礎(chǔ)血管狀態(tài)：合并動(dòng)脈粥樣硬化的患者，干細(xì)胞需同時(shí)修復(fù)血管內(nèi)皮功能。MSCs通過調(diào)節(jié)脂代謝（降低LDL、提升HDL）和抑制斑塊炎癥（IL-10上調(diào)、TNF-α下調(diào)）改善長期預(yù)后。

免疫狀態(tài)與微環(huán)境：過度炎癥反應(yīng)（如小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化）會(huì)加速干細(xì)胞凋亡，而MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力（分泌IL-10、TGF-β1）可重塑抗炎微環(huán)境，延長修復(fù)效應(yīng)。

結(jié)論

綜上所述，干細(xì)胞治療中風(fēng)在短期效果上已展現(xiàn)出令人矚目的積極變化，從提升神經(jīng)功能評(píng)分，到改善影像學(xué)可見的腦部損傷區(qū)域，都為患者帶來了新的希望。而長期跟蹤結(jié)果更是顯示出其可持續(xù)性的療效，部分患者在長達(dá)數(shù)年的觀察期內(nèi)持續(xù)保持功能改善，生活質(zhì)量顯著提升。

未來，隨著研究的深入、技術(shù)的優(yōu)化以及更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開展，干細(xì)胞治療有望在中風(fēng)治療領(lǐng)域中占據(jù)重要地位，為廣大中風(fēng)患者帶來全面康復(fù)的曙光，徹底改寫中風(fēng)治療的格局，讓更多患者重獲健康生活。

參考資料：

1、Chung JW, Chang WH, Bang OY, Moon GJ, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH; STARTING-2 Collaborators. Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology. 2021 Feb 16;96(7):e1012-e1023. doi: 10.1212/WNL.0000000000011440. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33472925.

2、Mulia GJ, Anna N, Wu JC-C, et al. Stem cell therapy for stroke via different routes of administration: a meta-analysis of comparative studies. Cell Transplant. 2025;34. doi:10.1177/09636897251315121

3、季興,趙和泰,張效北,等.間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年中風(fēng)患者60例臨床分析[J].咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,26(01):31-32.DOI:10.16751/j.cnki.2095-4646.2012.01.060.

4、Zhang G, Li Y, Reuss JL, Liu N, Wu C, Li J, Xu S, Wang F, Hazel TG, Cunningham M, Zhang H, Dai Y, Hong P, Zhang P, He J, Feng H, Lu X, Ulmer JL, Johe KK, Xu R. Stable Intracerebral Transplantation of Neural Stem Cells for the Treatment of Paralysis Due to Ischemic Stroke. Stem Cells Transl Med. 2019 Oct;8(10):999-1007. doi: 10.1002/sctm.18-0220. Epub 2019 Jun 26. PMID: 31241246; PMCID: PMC6766600.

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