近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)他們發(fā)現(xiàn)，在散發(fā)性ALS患者體內(nèi)廣泛存在（50%以上的患者）的線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷，是導(dǎo)致漸凍癥的原因之一。這項(xiàng)研究成果會(huì)加深科學(xué)家對(duì)漸凍癥的了解，更會(huì)加速具有廣泛治療價(jià)值的藥物的研發(fā)。

近年來，干細(xì)胞治療技術(shù)的崛起，為漸凍癥的治療帶來了全新曙光。從實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐的逐步探索，干細(xì)胞治療漸凍癥正從理論設(shè)想穩(wěn)步邁向現(xiàn)實(shí)可能。在臨床實(shí)踐中，干細(xì)胞治療漸凍癥已初顯成效，從短期的癥狀緩解，到長(zhǎng)期對(duì)神經(jīng)再生的積極影響。

那么，干細(xì)胞治療漸凍癥的短期效果和長(zhǎng)期效果怎么樣？干細(xì)胞通過什么原理和機(jī)制維持漸凍癥的短期療效和長(zhǎng)期療效？哪些指標(biāo)可以評(píng)估干細(xì)胞治療漸凍癥的短期療效和長(zhǎng)期療效？又是哪些因素影響了干細(xì)胞治療漸凍癥的持續(xù)性。本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療從短期運(yùn)動(dòng)功能改善到長(zhǎng)期神經(jīng)再生，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療漸凍癥五大關(guān)鍵機(jī)制

一、神經(jīng)再生與細(xì)胞替代：干細(xì)胞（尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞）可分化為功能性神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，直接替代退化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，部分分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

二、營(yíng)養(yǎng)因子遞送與神經(jīng)保護(hù)：干細(xì)胞通過分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF、VEGF、NGF）修復(fù)受損神經(jīng)元，抑制谷氨酸毒性引發(fā)的興奮性神經(jīng)損傷。例如，工程化干細(xì)胞在脊髓中持續(xù)釋放GDNF超過3年，顯著延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡

三、免疫調(diào)節(jié)與炎癥抑制：干細(xì)胞通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化、減少促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放，重塑抗炎微環(huán)境。臨床試驗(yàn)中，漸凍癥患者外周血單核細(xì)胞與干細(xì)胞共培養(yǎng)后，抗炎因子（IL-4、IL-10）水平顯著升高，炎癥反應(yīng)減此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，降低自身免疫對(duì)神經(jīng)元的攻擊

四、外泌體介導(dǎo)的修復(fù)作用：干細(xì)胞外泌體攜帶miRNA、蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)，可穿透血腦屏障，直接抑制神經(jīng)炎癥并促進(jìn)血管新生例如，外泌體中的miR-21通過靶向PTEN通路減少神經(jīng)元凋亡，而miR-124調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低氧化應(yīng)激損傷

五、微環(huán)境重建與系統(tǒng)修復(fù)

1. ?歸巢效應(yīng)：干細(xì)胞通過趨化因子受體（如CXCR4）定向遷移至損傷區(qū)域，修復(fù)局部微環(huán)境。
2. ?血腦屏障修復(fù)：干細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）修復(fù)屏障完整性，減少毒素滲入。
3. ?氧化應(yīng)激調(diào)控：干細(xì)胞釋放超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化分子，清除自由基。

干細(xì)胞治療漸凍癥的機(jī)制是多重生物學(xué)效應(yīng)的協(xié)同結(jié)果，從短期癥狀緩解（如肌力恢復(fù)、炎癥抑制）到長(zhǎng)期神經(jīng)再生（如突觸重塑、功能連接重建）均發(fā)揮關(guān)鍵作用。

評(píng)估干細(xì)胞治療漸凍癥短期療效和長(zhǎng)期療效的指標(biāo)有哪些？

一、短期療效評(píng)估指標(biāo)（1-12個(gè)月）?

ALS功能評(píng)分量表（ALSFRS-R）?：言語(yǔ)、吞咽、穿衣、呼吸等日常功能，總分反映整體病情進(jìn)展速度。

?改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)肌力評(píng)分（MRC）?：上肢、下肢及頸部肌群的肌力等級(jí)（0-5級(jí)）。

呼吸功能指標(biāo)

• ?用力肺活量（FVC）?：治療后3個(gè)月內(nèi)FVC值穩(wěn)定或提升5%，延緩呼吸衰竭進(jìn)程。
• ?呼吸肌力量：通過最大吸氣壓（MIP）和呼氣壓（MEP）量化評(píng)估。

炎癥與免疫指標(biāo)

• ?外周血促炎因子（TNF-α、IL-6）?：干細(xì)胞治療后72小時(shí)內(nèi)顯著降低，抑制神經(jīng)炎癥。
• ?抗炎因子（IL-4、IL-10）?：鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞后，抗炎因子水平上升30%。

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二、長(zhǎng)期療效評(píng)估指標(biāo)（12個(gè)月以上）?

生存期與生存率

• ?平均生存期延長(zhǎng)

神經(jīng)再生證據(jù)

• ?影像學(xué)評(píng)估：MRI或PET顯示脊髓內(nèi)新生神經(jīng)元與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成功能性連接。
• ?生物標(biāo)志物：腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平下降，提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷減緩。

運(yùn)動(dòng)功能長(zhǎng)期維持

• ?ALSFRS-R評(píng)分年下降率：干細(xì)胞治療組評(píng)分年降幅<2分，顯著低于傳統(tǒng)治療的4-5分。
• ?上肢精細(xì)動(dòng)作保留：治療后1年，63%患者仍能完成抓握、書寫等動(dòng)作。

呼吸與吞咽功能維持

• ?無(wú)創(chuàng)通氣依賴時(shí)間延遲：治療組患者需呼吸機(jī)支持的時(shí)間延后18個(gè)月。
• ?吞咽效率：視頻透視吞咽檢查（VFSS）顯示誤吸風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

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三、安全性評(píng)估體系

?短期不良反應(yīng)：自限性發(fā)熱（<38.5℃，6-8小時(shí)消退）、局部疼痛（腰椎穿刺相關(guān)），發(fā)生率約10%-20%。

長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)

• ?致瘤性：5年隨訪未發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞致瘤案例。
• ?免疫排斥：異體干細(xì)胞治療組僅3%出現(xiàn)輕度免疫反應(yīng)（CRP升高），經(jīng)免疫抑制劑控制。

干細(xì)胞治療漸凍癥：短期癥狀緩解到長(zhǎng)期神經(jīng)再生| 臨床數(shù)據(jù)全解析

短期療效：肌力評(píng)分和ALS功能評(píng)分量表得到改善

2016年9月30日，廣東省中醫(yī)院的研究人員在國(guó)內(nèi)期刊《山東醫(yī)藥》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的短期療效及安全性分析》的研究結(jié)果。^【1】

探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs) 移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) 6個(gè)月的效果及安全性。比較治療前后肌萎縮側(cè)索硬化功能評(píng)分量表( ALSRS-Ｒ) 評(píng)分、改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC) 評(píng)分，對(duì)安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià).

ALSFRS-Ｒ 評(píng)分：治療后第 14 天，穿衣和衛(wèi)生能力評(píng)分高于治療前，總分及其余功能區(qū)評(píng)分均無(wú)明顯變化。治療后第 28 天，言語(yǔ)、穿衣和衛(wèi)生能力評(píng)分明顯高于治療前，言語(yǔ)功能評(píng)分明顯高于治療后第 14 天。

MRC評(píng)分：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后第 14 天，上肢肌群肌力評(píng)分明顯高于治療前，治療第 28 天，上肢肌群肌力評(píng)分比治療前進(jìn)一步升高; 頸部及下肢肌群肌力評(píng)分高于治療前。

安全性評(píng)估：本組 2 例出現(xiàn)自限性發(fā)熱反應(yīng)，未經(jīng)處理，分別持續(xù) 6、8 h 自行降至正常。隨訪6個(gè)月，1 例于治療后3個(gè)月死于呼吸衰竭，其余28例無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥短期內(nèi)效果和安全性較好。可以達(dá)到干細(xì)胞治療漸凍癥短期療效的目標(biāo)。

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2023年，南京醫(yī)科大學(xué)發(fā)布了一篇學(xué)位論文《體外擴(kuò)增的外周血單核細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥安全性及療效的初步研究》的研究結(jié)果。^【2】

探究體外擴(kuò)增自體外周血單核細(xì)胞（PBMC）治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）3個(gè)月臨床安全性、療效及外周淋巴細(xì)胞亞群變化與癥狀改善之間的關(guān)系。

ALSFRS-R：治療前 3 個(gè)月至基線，PBMC 組 ALSFRS-R均數(shù)變化為-3.77分/3個(gè)月；基線至6個(gè)療程結(jié)束，PBMC 組 ALSFRS-R 均數(shù)變化為-0.39 分/9 個(gè)月。ALSFRS-R評(píng)分顯著提升。

AALS 總分：治療前 3 個(gè)月至基線，PBMC 組 AALS 總分變化為 9.26 分/3 個(gè)月，基線至 6 個(gè)療程結(jié)束，PBMC 組 AALS 總分變化為-17.97 分/9 個(gè)月，漸凍癥癥狀得到改善。

免疫性：PBMC 組治療后第 5、14 天 CD8+T 細(xì)胞、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)增高；PBMC 組患者第一次治療后第 5、14 天，CD8+T 細(xì)胞數(shù)量與 ALSFRS-R 分?jǐn)?shù)有相關(guān)性；CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞數(shù)量與 ALSFRS-R 分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。

安全性評(píng)估：本研究無(wú)死亡事件及不良事件導(dǎo)致患者退出；未發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的藥物不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常。

結(jié)論：外擴(kuò)增的自體 PBMC 治療 ALS 安全且短期有效，治療后外周 CD8+T 細(xì)胞和CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞數(shù)變化與臨床進(jìn)展有關(guān)。可以達(dá)到干細(xì)胞治療漸凍癥短期療效的目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效：漸凍癥進(jìn)展率和呼吸吞咽功能得到改善

2020年7月28日，波蘭奧爾什丁瓦爾米亞和馬祖里大學(xué)的研究人員在國(guó)際期刊《Stem Cell Rev Rep》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的應(yīng)用：一項(xiàng)原創(chuàng)研究》的研究結(jié)果。^【3】

目的是評(píng)估鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥患者殘疾發(fā)展和生存的影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療可延長(zhǎng) ALS 患者的生存期：與對(duì)照組相比，接受 MSCs 治療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 70%。MSC 患者的中位總生存期幾乎是參考組的兩倍（1183 天 vs. 640 天）。

間充質(zhì)干細(xì)胞降低 ALS 進(jìn)展率：在總共 67 名接受治療的患者中，從 ALSFS-R 評(píng)估來看，21 名患者的進(jìn)展率與進(jìn)展更快的參考患者相比有所下降，33 名患者的進(jìn)展率與參考患者相比沒有差異。

安全性評(píng)估：在分析組中，接受 MSCs 治療的患者均未出現(xiàn)與細(xì)胞給藥相關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件。在 MSCs 給藥后的兩個(gè)月內(nèi)，沒有任何患者報(bào)告除 ALS 之外的任何意外癥狀。未檢測(cè)到腦膜征兆。在隨訪期間未報(bào)告惡性腫瘤。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞治療漸凍癥可以延長(zhǎng)漸凍癥患者的生存期，降低漸凍癥的進(jìn)展率，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。可以達(dá)到干細(xì)胞治療漸凍癥長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

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2021年6月1日，日本京都國(guó)立醫(yī)院組織南京都醫(yī)院在國(guó)際期刊《European Review of Medicine and Pharmacology》上發(fā)布了一篇《接受自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植的肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存》的研究結(jié)果。^【4】

本研究報(bào)告了一例接受自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADSC) 治療的 ALS 病例，并進(jìn)行了 7 年的隨訪。

呼吸和吞咽功能改善：給藥后不久，患者發(fā)現(xiàn)在交談或進(jìn)食時(shí)沒有咳嗽。雖然下樓梯時(shí)有困難，但身體狀況良好，沒有咳嗽、構(gòu)音障礙或吞咽困難。

ALSFRS-R評(píng)分維持：他的 ALSFS-R 升高至 45。在檢查的任何肌肉（包括斜方肌和股直肌）中均未檢測(cè)到束狀電位。

安全性評(píng)估：截至本文撰寫時(shí)，患者在接受 ADSC 治療后已健康 7 年，從發(fā)病到現(xiàn)在已經(jīng)健康 10 多年。

結(jié)論：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者的呼吸吞咽功能改善，ALSFRS-R評(píng)分維持，健康10多年。可以達(dá)到干細(xì)胞治療漸凍癥長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療漸凍癥長(zhǎng)期療效的因素有哪些？

一、治療技術(shù)相關(guān)因素

干細(xì)胞類型與分化能力

• 不同來源的干細(xì)胞（如臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞）在修復(fù)神經(jīng)功能、免疫調(diào)節(jié)和存活時(shí)間上存在顯著差異。例如，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞因富含內(nèi)皮祖細(xì)胞，在血管再生和抗炎方面表現(xiàn)更優(yōu)。
• 基因編輯技術(shù)的應(yīng)用（如CRISPR修飾干細(xì)胞）可增強(qiáng)其分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如GDNF）的能力，從而延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間。

給藥途徑與劑量

• 局部注射（如脊髓或腦內(nèi)注射）較靜脈輸注能更精準(zhǔn)地靶向受損區(qū)域，神經(jīng)分化效率提升58%。
• 劑量不足可能導(dǎo)致修復(fù)效果不充分，而過高劑量可能引發(fā)免疫排斥或副作用。現(xiàn)有研究推薦多次輸注以維持長(zhǎng)期效果（如每8周一次）。

治療時(shí)機(jī)選擇

• 早期干預(yù)（發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)）可最大限度保護(hù)神經(jīng)元并抑制炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期預(yù)后顯著優(yōu)于慢性期（如急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)速度是慢性期的2.3倍）。
• 慢性期患者需依賴干細(xì)胞的神經(jīng)重塑能力，但修復(fù)效率可能隨病程延長(zhǎng)下降。

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二、患者個(gè)體差異

基因背景與疾病亞型

• 約10%的家族性ALS由基因突變（如SOD1、C9orf72）引起，這類患者可能對(duì)特定干細(xì)胞療法（如基因修飾干細(xì)胞）更敏感。
• 散發(fā)性ALS患者若存在線粒體功能缺陷（如CIV復(fù)合體異常），需結(jié)合線粒體修復(fù)策略以增強(qiáng)療效。

免疫狀態(tài)與微環(huán)境

• 患者免疫系統(tǒng)的個(gè)體差異可能影響干細(xì)胞的存活與功能。例如，過度炎癥反應(yīng)會(huì)加速移植干細(xì)胞的凋亡，而免疫抑制治療可能增強(qiáng)干細(xì)胞的歸巢和修復(fù)效果。
• 年齡和基礎(chǔ)疾病（如糖尿病）可能通過改變微環(huán)境降低干細(xì)胞的長(zhǎng)期存活率。

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三、聯(lián)合治療與輔助干預(yù)

聯(lián)合基因療法或藥物

• 干細(xì)胞與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）聯(lián)用可增強(qiáng)神經(jīng)修復(fù)效果。例如，美國(guó)西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心的基因工程干細(xì)胞療法在42個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定療效。
• 甘露醇等輔助藥物可增強(qiáng)血腦屏障穿透性，提高干細(xì)胞遞送效率。

康復(fù)訓(xùn)練與護(hù)理支持

• 定期康復(fù)鍛煉能延緩肌肉萎縮，與干細(xì)胞治療形成協(xié)同效應(yīng)。研究表明，缺乏持續(xù)康復(fù)訓(xùn)練的患者療效下降30%。
• 心理干預(yù)和營(yíng)養(yǎng)支持可改善患者整體狀態(tài)，間接提升干細(xì)胞治療的響應(yīng)率。

總結(jié)

綜合當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)，干細(xì)胞治療漸凍癥已展現(xiàn)出令人矚目的潛力。從短期癥狀緩解，到長(zhǎng)期神經(jīng)再生的初步跡象，這些積極成果為漸凍癥患者及其家庭帶來了前所未有的希望。但不可否認(rèn)，干細(xì)胞治療漸凍癥仍處于研究階段，還需更大規(guī)模、更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，明確最佳的干細(xì)胞類型、移植途徑與劑量，深入探究其長(zhǎng)期安全性與有效性。

期待未來，隨著干細(xì)胞治療技術(shù)的持續(xù)完善與突破，能夠?yàn)闈u凍癥患者提供切實(shí)有效的治愈方案，真正 “解凍” 他們被禁錮的身體，讓漸凍癥不再成為生命無(wú)法承受之重 。

參考資料：

1、喬利軍,盧愛麗,馮梅,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的短期療效及安全性分析[J].山東醫(yī)藥,2016,56(36):1-4.

2、趙舒怡.體外擴(kuò)增的外周血單核細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥安全性及療效的初步研究[D].南京醫(yī)科大學(xué),2023.DOI:10.27249/d.cnki.gnjyu.2023.000262.

3、Barczewska M, Maksymowicz S, Zdolińska-Malinowska I, Siwek T, Grudniak M. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: an Original Study. Stem Cell Rev Rep. 2020 Oct;16(5):922-932. doi: 10.1007/s12015-020-10016-7. PMID: 32725316; PMCID: PMC7456414.

4、Shigematsu K, Takeda T, Komori N, et al. Long-term survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) treated with autologous adipose-derived mesenchymal stem cells. Eur Rev Med Pharmacol. 2021 Jun;25(11):4086-4090. DOI: 10.26355/eurrev_202106_26050. PMID: 34156687.

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