前言：近年來，干細胞治療急性腎損傷（AKI）展現出巨大潛力。干細胞療法旨在修復受損的腎組織，促進細胞再生，減輕炎癥反應。臨床研究表明，干細胞治療能夠顯著改善患者的腎功能指標，如血清肌酐和尿素氮水平，縮短住院時間，并減少并發癥。隨著研究的深入，干細胞療法正逐漸成為治療急性腎損傷的有效手段之一，為患者提供新的希望。我們將盤點2021-2024年干細胞治療急性腎損傷臨床研究進展。
急性腎損傷（Acute Kidney Injury，簡稱AKI）是指腎臟功能在短時間內急劇下降，導致體內廢物和多余水分無法有效排出，引發一系列癥狀和并發癥。AKI的主要表現包括尿量減少、氮質血癥（血液中尿素氮和肌酐水平升高）、水電解質和酸堿平衡紊亂等。
目前，急性腎損傷目前仍以支持療法為主，并沒有特異性治療方法阻止疾病的進展。
因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫學方法，以期為急性腎損傷患者提供新的治療選擇。
近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療肝病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為急性腎損傷患者提供新的修復策略。
干細胞治療急性腎損傷：盤點2021-2024年臨床研究進展
2021年干細胞治療急性腎損傷的臨床研究案例
2021年3月27日，中國人民解放軍總醫院第一醫學中心在行業期刊《中華醫學信息導報》上發表了一篇關于’干細胞治療急性腎損傷的研究新進展‘的研究成果。【1】
文章介紹了，研究人員在2008年開展了間充質干細胞用于急性腎損傷的Ⅰ期臨床研究，評價MSC在心臟直視手術后急性腎損傷患者中應用的安全性和有效性。對16例急性腎損傷高危患者，使用干細胞移植。經過6個月的隨訪，腎功能顯著改善，沒有觀察到嚴重不良反應。說明干細胞是一種安全的干預方法。
隨后在2017年開展的干細胞用于急性腎損傷的Ⅱ期多中心隨機對照臨床研究，觀察干細胞加速急性腎損傷患者腎功能恢復的療效。156例急性腎損傷患者接受干細胞調理，結果發現干細胞安全、患者耐受性良好。
2021年5月6日，日本湘南鐮倉綜合醫院在行業期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發表了一篇關于’利用自體干細胞成功干預急性腎損傷患者‘的經驗。【2】
據了解，這個臨床研究是采用外周血CD34+細胞用于一名36歲男性患者的嚴重急性腎損傷，因頑固性高血壓合并微血管病態溶血導致急性腎損傷合并慢性缺血性腎損傷，經血液透析后血肌酐水平仍然很高，因此接受了干細胞干預。
研究人員從患者身上收集干細胞后，并進行干細胞移植。細胞使用后除了出現一過性發熱和血小板增多外，未出現任何不良事件。細胞使用后23周，他的血清肌酐水平顯著改善，腎功能得到有效改善，此外僅用60mg硝苯地平和20mg奧美沙坦便可以很好地控制之前難以控制的頑固性高血壓。
結論：該案例初步證實干細胞用于急性腎損傷安全有效。
2021年12月，美國研究團隊在行業期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發表了一篇關于’體外間充質干細胞免疫治療對急性腎損傷和潛在全身炎癥患者的藥理作用‘的研究成果。【3】
研究中共招募了16名受試者：將12名患者隨機分為有效治療組，4名患者分為假治療組（無MSCs）。
體外間充質干細胞產品治療急性腎損傷患者：
- 顯著降低了促炎因子TNFα和IFNγ，提升了抗炎指標IL-10和TGF-β1，尤其是在治療初期效果更佳。
- 同時，減少了單核細胞及關聯趨化因子，暗示其免疫調節效能。
- 實驗還揭示了干細胞有助于腎臟損傷標記物的改善，促進器官修復，整體反映了MSCs強大的抗炎和再生潛力。
結論表明，使用該間充質干細胞治療產品后可引發免疫治療反應，觸發機體從組織損傷到組織修復的加速轉換。這是一種潛在的生物給藥范例，可以確保間充質干細胞的持續活性和免疫調節作用。
2022年干細胞治療急性腎損傷的臨床研究案例
2022年2月21日，中國人民解放軍總醫院在《英國醫學雜志公開賽》上發表了一篇關于’臍帶間充質干細胞輸注治療嚴重急性腎損傷的療效：一項隨機對照試驗方案‘的臨床招募研究。【4】
目的：已經進行了多項臨床試驗，但結果并不一致。本試驗研究了MSC是否可以改善嚴重急性腎損傷患者的腎臟恢復和死亡率。
方法和分析：100名患有嚴重急性腎損傷的受試者將參加這項患者盲法、隨機、安慰劑對照、平行設計的臨床試驗。參與者將被隨機分配在第0天和第7天接受兩劑間充質干細胞或安慰劑（鹽水）。
倫理與傳播：本研究已通過中國人民解放軍總醫院倫理委員會批準，研究結果將通過公開、科學的渠道進行傳播。
試驗注冊號：NCT04194671。
2023年干細胞治療急性腎損傷的臨床研究案例
2023年4月30日，解放軍總醫院第一醫學中心牽頭在行業期刊《干細胞研究治療》上發表了一篇關于’間充質干細胞治療急性腎損傷的優化策略‘的研究成果。【5】
由于間充質干細胞的保留和存活率較差以及輸送后旁分泌能力受損，基于間充質干細胞的療法的臨床轉化受到阻礙。為了解決這些問題，已經應用了一系列策略，包括局部給藥、三維培養和預處理。
由于這些新型生物技術的出現和發展，間充質干細胞在實驗性急性腎損傷中的有效性得到了極大提高。在這里，我們總結了建議優化間充質干細胞治療效果的不同方法，旨在促進間充質干細胞對急性腎損傷患者的治療效果。
2023年9月19日，北京大學第一醫院聯合上海賽傲生物技術有限公司申請到了一項關于‘人羊膜上皮干細胞在制備治療順鉑誘導的急性腎損傷的藥物中的應用’的專利。【6】
本發明提供了人羊膜上皮干細胞在制備治療順鉑誘導的急性腎損傷的藥物中的應用。該人羊膜上皮干細胞CD324表達陽性，而CD45、CD34表達陰性；無端粒酶活性；且是多潛能的或多能的。
本發明首次將人羊膜上皮干細胞應用于順鉑誘導的急性腎損傷的治療中，充分發揮了人羊膜上皮干細胞的優勢。
- 專利類型：授權專利
- 申請/專利號：CN202111071526.5
- 申請日期：2021-09-13
- 公開/公告號：CN113679741B
- 公開/公告日：2023-09-19
- 主分類號：C12N5/071(2010.01)
- 分類號：C12N5/071(2010.01)C12N5/071
- 申請/專利權人：北京大學第一醫院、上海賽傲生物技術有限公司
2024年干細胞治療急性腎損傷的臨床研究案例
2024年，山西醫科大學第五醫院聯合山西醫科大學第一醫院在行業期刊《當代干細胞研究》上發表了一篇關于‘間充質干細胞在急性腎損傷中的有益作用：敘述性綜述’的研究成果。【7】
作者研究了所有關于間充質干細胞在急性腎損傷中的作用的研究。作者使用有針對性的綜述問題對書目數據庫進行了結構化搜索，以查找同行評審的研究文獻。納入了最相關和最新的研究。
研究表明，間充質干細胞在各種臨床加速急性腎損傷后的腎臟修復方面具有巨大潛力。不幸的是，植入效率低和注射干細胞在受損腎組織中的存活率低是干細胞臨床應用面臨的主要障礙。
結論：已經開發出各種策略來增強間充質干細胞在急性腎損傷中的治療潛力，包括基因操作、用不同的培養條件模擬細胞微環境、優化間充質干細胞制備和給藥方案、以及篩選可能更受益于間充質干細胞治療的急性腎損傷患者。
2024年5月，中國人民解放軍總醫院第一醫學中心在歐洲腎臟協會年會（ERA 2024）上帶來了最新研究進展。【8】
他們發現全反式維甲酸（ATRA）預處理的間充質干細胞（MSCs）能夠提高對急性腎損傷（AKI）的療效。
結果顯示：
- ATRA預處理MSCs后，HAS2表達顯著上調。
- ELISA檢測發現，ATRA預處理MSCs后細胞上清液中HA含量明顯增加。
- 轉錄因子預測顯示，HAS2啟動子上游存在多個維甲酸受體結合位點，其中RARα/RXRγ評分最高。
- ChIP證實了RARα/RXRγ能與HAS2啟動子區域結合，激活HAS2轉錄，促進HA合成。
研究表明，ATRA預處理的MSCs能夠促進透明質酸（HA）的產生，HA通過與腎小管上皮細胞的CD44結合激活PI3K/AKT通路，從而增強間充質干細胞對急性腎損傷的療效。
2024年10月23日，美國科研人員在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊了一項關于‘同種異體脂肪間充質干細胞與安慰劑治療急性腎損傷’的臨床研究招募。【9】
目的：本研究旨在通過收集確定安全性和有效性所需的有效科學證據，調查同種異體Hope Biosciences脂肪間充質干細胞 (HB-adMSCs) 在預防創傷引起的急性腎損傷 (AKI) 進展方面的潛在用途。
方法：這項研究是一項多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、實用的1期/2a期研究，研究對象為改良型 KDIGO2期AKI患者，每天輸注3次同種異體脂肪來源的MSCs，連續3天。
- 研究的第1期將包括第1組（10名患者），并將確認這種細胞配方（冷凍保存和復活）對該人群的安全性。
- 該研究的第2a階段將納入60名患者（30名介入患者，30名安慰劑患者），并將觀察2期或更高階段的AKI持續時間（定義為治療開始后2天以上處于2期AKI持續時間的患者比例）。
試驗注冊號：NCT06654193
干細胞治療急性腎損傷的臨床研究進展
截止2024年11月5日，國內萬方數據wanfangdata網站上搜索關于干細胞治療急性腎損傷的相關文獻研究成果有247條。
結論
總而言之，研究表明，干細胞在治療急性腎損傷上前景廣闊，有望成為治療急性腎損傷的醫學發展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在急性腎損傷領域帶來了的更多成果與希望。
【1】干細胞治療急性腎損傷的研究新進展，蔡廣研，中國醫學報， 2021年3月27日，第 36卷， 第 06期， 第 21 – 21頁，國際標準時間： 10008039，DOI : 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.06.131
【2】Hiroyuki Suzuki, Takayasu Ohtake, Toshitaka Tsukiyama, Marie Morota, Kunihiro Ishioka, Hidekazu Moriya, Yasuhiro Mochida, Sumi Hidaka, Tsutomu Sato, Takayuki Asahara, Shuzo Kobayashi, Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1253–1257, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0561
【3】Madhav Swaminathan, Nelson Kopyt, Mohamed G. Atta, Jai Radhakrishnan, Kausik Umanath, Sunny Nguyen, Brian O’Rourke, Ashley Allen, Natalie Vaninov, Arno Tilles, Elizabeth LaPointe, Andrew Blair, Chris Gemmiti, Brian Miller, Biju Parekkadan, Rita N. Barcia, Pharmacological Effects of Ex?Vivo Mesenchymal Stem Cell Immunotherapy in Patients with Acute Kidney Injury and Underlying Systemic Inflammation, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 12, December 2021, Pages 1588–1601, https://doi.org/10.1002/sctm.21-0043
【4】Yang Y, Gao J, Wang S, Wang W, Zhu FL, Wang X, Liang S, Feng Z, Lin S, Zhang L, Chen X, Cai G. Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial. BMJ Open. 2022 Feb 21;12(2):e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622. PMID: 35190406; PMCID: PMC8862499.
【5】Fu Z, Zhang Y, Geng X, Chi K, Liu C, Song C, Cai G, Chen X, Hong Q. Optimization strategies of mesenchymal stem cell-based therapy for acute kidney injury. Stem Cell Res Ther. 2023 Apr 30;14(1):116. doi: 10.1186/s13287-023-03351-2. PMID: 37122024; PMCID: PMC10150535.
【6】北京大學第一醫院,上海賽傲生物技術有限公司. 人羊膜上皮干細胞在制備治療順鉑誘導的急性腎損傷的藥物中的應用:CN202111071526.5[P]. 2023-09-19.
【7】Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(2):200-209. doi: 10.2174/1574888X18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.
【8】張益帆,耿曉東,冀雨薇,王曉晨,張可穎,蔡廣研,陳香美,洪權,中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病醫學部，腎臟疾病全國重點實驗室，國家慢性腎病臨床醫學研究中心，腎臟疾病研究北京市重點實驗室
【9】https://clinicaltrials.gov/study/NCT06654193?cond=Stem%20cell%20acute%20kidney%20injury&viewType=Table&rank=2
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