前言

Frederick Banting 宣稱“胰島素不能治愈糖尿病；這是一種治療”，在他1923年的諾貝爾演講中。2021年標志著胰島素發(fā)現100周年，胰島素徹底改變了1型糖尿病患者的管理。在過去的100年中，我們對不同類型糖尿病發(fā)病機制的理解發(fā)生了翻天覆地的變化，從而推動了患者護理的進步。在本期《糖尿病的自然里程碑》中，我們重點介紹了其中一些關鍵發(fā)現，這些發(fā)現為實現糖尿病治療這一難以捉摸的目標鋪平了道路。

胰島素和胰島：了解糖尿病

1型和2型糖尿病的特點是血糖水平升高。它們影響著全球近 50 億人，預計隨著我們進入本世紀中葉，這一數字還會上升。

中國糖尿病病人逐年增長

據2019年國際糖尿病聯盟第九版《全球糖尿病概覽》更新的數據顯示，全球目前有4.63億名糖尿病患者；其中，中國糖尿病患者數量約1.164億人，居世界首位，同時還有1.5億的成人處在糖尿病前期。我國糖尿病的診斷率僅有30%~40%，也就是說，十個“小糖人”里，只有3~4個知道自己有糖尿病。糖尿病已經成為嚴重危害我國人民健康并給社會帶來沉重經濟負擔的重大疾病，防糖控糖刻不容緩。

認識糖尿病及其危害

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組因胰島素絕對或相對分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質、脂肪代謝紊亂性疾病，以高血糖為主要標志。糖尿病主要分為四型：Ｉ型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。糖尿病最典型的臨床表現為“三多一少”，喝得多、吃得多、尿的多但是體重卻下降。

出現糖尿病典型癥狀并符合以下任何一個條件的人，可以診斷為糖尿病：

一天中任一時間血糖

≥11.1mmol/L(200mg/dl)；

空腹血糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)； 

口服葡萄糖耐量試驗2小時血糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）

糖尿病本身不可怕，可怕的是其并發(fā)癥，常見主要有急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。

急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高滲性昏迷或者高滲狀態(tài)、低血糖。

里程碑1

1922年

胰島素的歷史：首次用于治療T1D的初步發(fā)現

在1920年代初期，Banting、Best、Macleod和Collip鑒定并純化了一種胰腺提取物——胰島素。隨后，胰島素被成功用于調節(jié)1型糖尿病患者的血糖水平，徹底改變了這些患者的治療方法。

1923年

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

弗雷德里克班廷和約翰麥克勞德因在發(fā)現胰島素方面的作用而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。Banting 和 Macleod 繼續(xù)與 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享獎金。

1958年

諾貝爾化學獎

Frederick Sanger 因其在確定蛋白質結構，尤其是胰島素結構方面的工作而獲得了諾貝爾化學獎。他已經確定了胰島素的氨基酸序列。

1963年

胰島素的化學合成

幾個實驗室獨立開發(fā)了化學合成胰島素的方法。

里程碑2 1965年

糖尿病的胰島病理學

對死于1型糖尿病患者的早期尸檢研究幫助我們了解了胰腺中發(fā)生的病理變化。在1型糖尿病中，胰島內發(fā)生進行性和免疫介導的β細胞退化，最終導致幾乎完全沒有胰島素分泌。在2型糖尿病中，由于β細胞凋亡增加，β細胞數量減少。

1967年

確定胰島素原

胰島素的前體胰島素原是由芝加哥大學的唐納德·F·施泰納 (Donald F. Steiner) 及其同事確定的。這與隨后的工作一起表明，胰島素來自更大的激素原，通過在胰島素分泌細胞內進行加工。

1969

胰島素的X射線晶體學

諾貝爾獎獲得者化學家 Dorothy Hodgkin 及其同事使用 X 射線晶體學創(chuàng)建了胰島素的 3D 電子密度圖。

1971年

糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白 (HbA _1c ) 是一種與葡萄糖化學連接的血紅蛋白形式，被確定為糖尿病狀態(tài)的穩(wěn)定指標。

里程碑3 1974年

T1D的遺傳基礎

內魯普等人。表明存在于白細胞上的HLA蛋白類型與1型糖尿病以及患者體內抗胰腺自身抗體的發(fā)生有關，從而確定 HLA 系統(tǒng)基因有助于1型糖尿病的遺傳性。

1977年

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

Rosalyn Yalow 因其在開發(fā)肽激素放射免疫分析方面的工作而獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。放射免疫測定使 Yalow 和她的同事能夠追蹤患者體內的胰島素，從而證明 2 型糖尿病是由于身體無法有效使用胰島素而不是缺乏胰島素引起的。

里程碑4 1978年

T1D動物模型

BB 大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠，兩種 1 型糖尿病動物模型，自發(fā)地發(fā)展為這種疾病。這些模型使研究 1 型糖尿病發(fā)病和進展的機制以及治療干預措施的發(fā)展成為可能。

里程碑5 1978年

糖尿病并發(fā)癥的開創(chuàng)性研究

比利時醫(yī)生讓·皮拉特（Jean Pirart）歷時 30 多年進行的一項突破性縱向研究確定了血糖控制不佳與糖尿病患者的神經病變、視網膜病變和腎病等退行性并發(fā)癥之間的明確聯系。

里程碑6 1979

胰島素升級

對動物源性胰島素免疫原性的擔憂促使人們尋找替代的胰島素生產方法。第一代成功的全合成人胰島素于 1979年報道，僅僅3年后該產品就獲得了FDA的批準，為全世界數百萬需要它的人提供了一種免疫原性較低的胰島素形式。

里程碑7 1982年

自身抗體出現在現場

1970 年代和 1980 年代發(fā)現了胰島細胞抗體及其各種靶標，為 1 型糖尿病作為一種自身免疫性疾病提供了證據，并推動了疾病預防研究和至今仍在使用的抗體檢測方法的開發(fā)。

1984年

諾貝爾化學獎

布魯斯·梅里菲爾德（Bruce Merrifield）因開發(fā)了一種在固體基質上進行化學合成的方法學而獲得了諾貝爾化學獎，其中包括在胰島素方面的工作。

里程碑8 1986年

與T1D直接相關的細胞因子

發(fā)表在《科學》雜志上的一項研究表明，細胞因子IL-1在介導β細胞死亡中具有直接作用，預示著對胰島炎相關機制的新認識，并為靶向治療提供了新方法。

里程碑9 1987年

照亮腸促胰島素效應

1987 年，Habener 和 Holst 的實驗室將腸道 GLP1(7-37) 確定為胰腺胰島素分泌的關鍵調節(jié)因子。這些研究為進一步探索 GLP1 在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用奠定了基礎，最終導致開發(fā)了基于腸促胰島素的療法來治療 2 型糖尿病。

里程碑10 1988年

GLUT4流量控制

胰島素對于葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關重要，其關鍵功能之一是推動葡萄糖攝取到脂肪細胞和肌細胞中。由于在 1980 年代后期工作，我們現在知道這些組織中胰島素刺激的葡萄糖攝取依賴于獨特的葡萄糖轉運蛋白 GLUT4 的表達，其細胞內運輸受胰島素信號傳導的調節(jié)。

1988年

胰島素類似物

第一個胰島素類似物是在 1988 年開發(fā)的。這些類似物的吸收速度比以前的胰島素形式快得多，這使患者能夠獲得更準確地反映非糖尿病患者的胰島素血漿曲線。

里程碑11 1992

發(fā)現單基因糖尿病

在 1990 年代初期，遺傳連鎖分析研究確定了一種新的糖尿病形式，稱為單基因糖尿病，其中干擾 β 細胞功能的單基因突變會導致疾病。這一發(fā)現被認為是該領域的一個重要里程碑，因為它對患者的臨床護理和預后有著深遠的影響。

里程碑12 1993

TNF使胰島素受體短路

G?khan Hotamisligil、Bruce Spiegelman及其同事在1990年代的關鍵研究表明，促炎細胞因子 TNF 如何驅動胰島素抵抗，并為肥胖相關糖尿病的機制提供了關鍵見解。

里程碑13 1993

DCCT的發(fā)現——血糖控制可預防糖尿病并發(fā)癥

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗結果的公布標志著糖尿病治療的改變。該試驗表明，強化治療——旨在盡可能安全地將血糖控制在非糖尿病范圍內——大大減少了糖尿病的并發(fā)癥。從那時起，強化治療成為胰島素依賴型糖尿病患者的新標準療法。

里程碑14 1995

減肥手術在T2D中的作用

1995 年，Pories 等人。報道了一組接受減肥手術的肥胖患者的 2 型糖尿病顯著緩解。減肥手術仍然是這種疾病最有效的治療選擇之一。

里程碑15 1997

更好的生活（不是）通過化學

1997 年，大慶IGT和糖尿病研究報告說，與安慰劑相比，糖耐量受損的個體在進行6年的飲食和/或運動行為干預后，2型糖尿病的發(fā)病率在統(tǒng)計學上顯著降低。

里程碑16 2000

T2D的遺傳學

2000 年，一項突破性的遺傳關聯研究發(fā)表，證實PPARG是 2 型糖尿病易感基因。到目前為止，該領域已經取得了進展，已經確定了超過 550 個 2 型糖尿病風險信號。從這些遺傳因素中獲得的寶貴知識已用于為疾病機制和治療研究提供信息，并可能用于形成未來精準醫(yī)學方法的基礎。

里程碑17 2002年

抗CD3：激動劑和搖頭丸

免疫調節(jié)CD3特異性抗體首次顯示可減緩1型糖尿病患者β細胞功能的喪失。

里程碑18 2006年

邁向糖尿病的干細胞療法

移植產生胰島素的胰腺 β 細胞以補充 1 型糖尿病患者不斷減少的人群可能會提供最終的治療，甚至治愈該疾病。這項具有里程碑意義的研究首次報道了從體外分化的人類胚胎干細胞中產生表達激素的胰腺內分泌細胞。其中一些細胞表達 β 細胞標志物并合成和分泌胰島素，盡管它們對葡萄糖的反應最小。

里程碑19 2007年

T2D中的胰島炎癥

Marc Donath 及其同事在 2007 年進行的一項研究表明，胰島炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征，為進一步探索 2 型糖尿病的炎癥小體激活和抗炎療法鋪平了道路。

里程碑20 2012

拯救Treg細胞：第一項臨床研究

2012 年和 2014 年分別報道了在兒童和成人糖尿病患者中使用調節(jié)性 T 細胞的第一個臨床試驗。這些試驗表明，該方法是安全且可耐受的，并具有有希望的初步療效跡象。

2014

科技會讓你自由

2014 年發(fā)表的一篇論文首次展示了在 1 型糖尿病成人和青少年的自由生活條件下使用雙激素閉環(huán)系統(tǒng)。

2016年

胰島移植

一項 III 期試驗報告了1型糖尿病患者在移植純化的人胰島后改善了血糖控制、改善了低血糖意識并減少了嚴重的低血糖事件。

2016年

撒哈拉以南非洲的T2D

2016 年發(fā)布了評估撒哈拉以南非洲2型糖尿病患病率以及該疾病的環(huán)境和遺傳決定因素的首批大型研究之一的方案。該研究是人類遺傳與健康的一部分在非洲 (H3Africa) 倡議。

里程碑22 2017

用于血糖控制的腸促胰島素藥物

腸促胰島素藥物，包括胰高血糖素樣肽1受體激動劑 (GLP1RAs) 和二肽基肽酶 4 抑制劑，利用GLP1對胰島素產生的影響來改善血糖控制。除了在治療高血糖方面已證實的益處外，臨床研究表明，GLP1RA可促進體重減輕，并可以改善2型糖尿病患者的心血管和腎臟結果，從而擴大這些藥物的治療潛力。

里程碑23 2019

T1D的傳染性原因？

2002 年，美國和歐洲的臨床中心開始招募幼兒來研究 1 型糖尿病 (T1D) 的環(huán)境原因——TEDDY 研究。在這個隊列中，Vehik 等人的一篇論文。2019 年確定了長期腸道病毒 B 感染在幼兒 T1D 發(fā)展中的作用，這代表了我們對病毒組與 T1D 之間聯系的理解的重大進展。

里程碑24 2019

觸及問題的核心

2019年發(fā)表的薈萃分析表明，接受降糖治療（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑）對2型糖尿病患者的心血管和腎臟結局有益。

詹妮弗·薩金特

2020

新冠肺炎

發(fā)現糖尿病患者患嚴重 COVID-19 的風險增加。

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