糖尿病（DM）是一種影響數(shù)百萬人的全球流行病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的數(shù)據(jù)，2019年20至79歲成年人的糖尿病發(fā)病率估計(jì)為9.3%，預(yù)計(jì)到2045年這一比例將上升到10.9%。糖尿病患者（20-79歲）將從2019年的4.63億增加到2045年的7億。以高血糖為特征的糖尿病可能導(dǎo)致幾個(gè)主要器官的功能障礙。

其中，糖尿病腎病（DN）是1型和2型糖尿病人群最重要的微血管并發(fā)癥之一。先前的研究估計(jì)，患有這兩種糖尿病的人中約有 25%至40%會發(fā)展為DN，即使血糖控制接近最佳，它也是終末期腎病 (ESRD)的主要原因。在沒有DN的情況下，糖尿病患者的死亡率與普通人群大致持平。

目前，藥物預(yù)防或緩解慢性腎功能衰竭有三種可能：控制心血管危險(xiǎn)因素（通常不是最佳的），避免潛在的腎毒素（通常不可行），或盡可能對疾病進(jìn)行因果治療（療效不穩(wěn)定）和常見的并發(fā)癥）。因此，盡管在診斷和治療方面取得了巨大進(jìn)展，DN仍然構(gòu)成重大的臨床負(fù)擔(dān)。因此，迫切需要開發(fā)針對該疾病的安全有效的治療策略。幸運(yùn)的是，再生醫(yī)學(xué)提供了對抗糖尿病腎病的潛在策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的潛力概述

目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞上，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為廣泛研究的主題。大多數(shù)研究人員認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞是細(xì)胞的治療策略的最佳候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是受傷組織的天然成分，已成為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方式的可行替代方案。以下六個(gè)方面總結(jié)了使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為疾病治療的潛在替代品的優(yōu)勢： 

• (1) 間充質(zhì)干細(xì)胞很容易從各種自體或同種異體成人組織中獲得，包括骨髓、脂肪組織、臍帶血、骨骼肌、滑膜、脾臟、胸腺、肺和羊水，它們也可以由商業(yè)供應(yīng)商提供；
• (2) 間充質(zhì)干細(xì)胞的分離過程簡單快速，體外可快速增殖細(xì)胞系統(tǒng)；
• (3) 間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成多種中胚層譜系細(xì)胞和內(nèi)胚層或外胚層細(xì)胞；
• (4) 間充質(zhì)干細(xì)胞可以選擇性地遷移到損傷組織部位；
• (5) 間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低，無論是異體移植還是自體移植，均無不良反應(yīng)；
• (6) 間充質(zhì)干細(xì)胞的使用不會引起任何倫理爭議。間充質(zhì)干細(xì)胞的功能特征已在多項(xiàng)研究中得到充分展示，尤其是在旨在通過細(xì)胞間相互作用促進(jìn)組織修復(fù)的研究中。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞具有很高的代謝活性，其分泌過程涉及與其他細(xì)胞類型通常描述的相同機(jī)制。

幾項(xiàng)研究報(bào)告了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 治療腎臟疾病的有效作用。這導(dǎo)致許多科學(xué)家尋求使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病。2006年進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)告說，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加產(chǎn)生胰島素的胰島和β細(xì)胞，并減少糖尿病小鼠的系膜增厚和巨噬細(xì)胞浸潤。該研究首次提供了使用恢復(fù)性治療作為治療DN的潛力的證據(jù)。從那時(shí)起，越來越多的研究進(jìn)展使間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療糖尿病腎病的可行選擇。

具體而言，研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于概括足以緩解DN進(jìn)展的幾種機(jī)制。這篇綜述將概述最近間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究，重點(diǎn)是間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)腎組織功能再生的具體機(jī)制。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)研究

實(shí)驗(yàn)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于緩解DN（表1）。然而，DN的確切機(jī)制尚未完全闡明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN的分子機(jī)制仍在研究中。間充質(zhì)干細(xì)胞的再生應(yīng)用最初因其可塑性能力而被預(yù)示，因?yàn)樗鼈兪嵌嗄芗?xì)胞，具有根據(jù)特定刺激歸巢和分化成多種細(xì)胞類型的異位能力，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病機(jī)制

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究向前邁出一步，間充質(zhì)干細(xì)胞可以提供一種手段來概括預(yù)防或治療DN的幾種機(jī)制，包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和纖維化抑制機(jī)制。

炎癥是損傷部位的共同特征，能夠影響間充質(zhì)干細(xì)胞的作用，已被認(rèn)為是DN發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵致病因素，其中M1/M2巨噬細(xì)胞失衡有一定貢獻(xiàn)。在膿毒癥的背景下，已進(jìn)行的體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌前列腺素E2 (PGE2) 和促進(jìn)IL-10分泌以響應(yīng)PGE2，從而引發(fā)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2抗炎表型。間充質(zhì)干細(xì)胞使巨噬細(xì)胞恢復(fù)為抗炎表型并預(yù)防DN小鼠的腎損傷，這歸因于轉(zhuǎn)錄因子EB的激活，以及隨后溶酶體功能的恢復(fù)和巨噬細(xì)胞的自噬活性。

線粒體功能障礙也是糖尿病腎損傷的主要致病因素。據(jù)報(bào)道，MSC注射可以通過改善線粒體功能來抑制白蛋白尿和對TECs的損傷。

細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，如I型或IV型膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白的合成和增加，是DN的共同特征。有人提出，EMT有助于 DN的纖維化過程。幾項(xiàng)研究表明，MSC遞送可改善各種類型腎臟疾病的腎纖維化。

MSC給藥療法還通過其他幾種機(jī)制發(fā)揮作用，包括抗凋亡和自噬調(diào)節(jié)機(jī)制。

然而，值得注意的是，這些相互作用背后的機(jī)制通常涉及DN復(fù)雜分子過程中的一個(gè)或多個(gè)層次，而不是單獨(dú)看待（圖1）。可以說，細(xì)胞療法已被證明具有最有希望的臨床治療效果，直接通過組織再生以及通過間接作用增強(qiáng)受損和患病組織的自然再生過程。對MSC作用的進(jìn)一步研究將有助于闡明基于細(xì)胞的治療對DN的臨床影響。目前，研究人員正在進(jìn)行臨床前和臨床研究，以探索間充質(zhì)干細(xì)胞在預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展中的應(yīng)用。

已發(fā)表的文獻(xiàn)提供的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞植入可以顯著改善蛋白尿血清肌酐/尿素并改善腎臟病理變化，包括GBM增厚、腎小球硬化、腎小管擴(kuò)張、系膜增殖、足細(xì)胞足突消失和間質(zhì)纖維化。然而，值得注意的是，并非所有研究都表明MSC全身給藥后血糖降低，這可能歸因于MSC輸注的血糖控制延緩了DN的進(jìn)展，而與直接的腎臟保護(hù)作用無關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究

間充質(zhì)干細(xì)胞正在臨床上作為治療多種疾病的新療法進(jìn)行探索。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的官方數(shù)據(jù)庫 ( https://ClinicalTrials.gov)，目前大多數(shù)臨床研究都集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及注冊為潛在療法的MSCs的骨骼和軟骨疾病上。

相比之下，盡管越來越多的動物和體外研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病治療前景良好，但目前只有少數(shù)臨床研究正在評估MSC在這種情況下的再生和治療作用。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果作為重要信息，后續(xù)臨床研究的研究基礎(chǔ)列于表2（已完成和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）。

在ClinicalTrials.gov ( NCT01843387)注冊的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量遞增、序貫和安慰劑對照試驗(yàn)評估了成人同種異體骨髓來源間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 在澳大利亞三個(gè)中心的30名中度至重度DN志愿者。患者接受單次靜脈（IV）輸注（150×10⁶或者300×10⁶同種異體MPCs），試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為60周。該臨床研究表明，在DN患者中輸注MPC是安全的，因?yàn)橹虚g沒有出現(xiàn)給藥相關(guān)的急性不良事件 (AE)，并且沒有患者產(chǎn)生持續(xù)的供體特異性抗HLA抗體。

此外，在第12周，在MPC治療組中觀察到更穩(wěn)定或改善的eGFR和mGFR，從而為干細(xì)胞在這種疾病中的作用提供了潛在的機(jī)制線索。大部分臨床試驗(yàn)處于I期或II期研究，旨在評估安全性和耐受性，探索細(xì)胞療法的治療效果，表明干細(xì)胞及相關(guān)療法的臨床應(yīng)用還有很長的路要走。

臨床試驗(yàn)獲國家政策支持

我國目前已展開相關(guān)的臨床試驗(yàn)，研究基于干細(xì)胞療法的安全性、可行性和耐受性，以及對糖尿病腎損傷患者的療效。2017年-2018年，我國通過了3項(xiàng)干細(xì)胞針對腎損傷的相關(guān)研究，國撥5452萬經(jīng)費(fèi)供科研，項(xiàng)目涉及腎臟細(xì)胞的再生與干細(xì)胞療法在腎損傷的臨床研究等。

2019年，共有2項(xiàng)干細(xì)胞療法修復(fù)糖尿病腎損傷的臨床備案項(xiàng)目通過國家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

結(jié)論：DN仍然是糖尿病患者的主要臨床并發(fā)癥，因?yàn)樗档土松钯|(zhì)量和總體生存率。由于缺乏臨床有效的治療策略以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，越來越多的學(xué)術(shù)研究集中在間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的有效性。

綜上所述，干細(xì)胞療法通過減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腎組織微環(huán)境中細(xì)胞因子的分泌，降低尿蛋白，促進(jìn)損傷腎臟細(xì)胞修復(fù)，達(dá)到干預(yù)糖尿病腎病的目的。有效提高患者生活質(zhì)量，具有廣闊應(yīng)用前景。

參考資料：Yan Wu, Chunlei Zhang, Ran Guo, Dan Wu, Jiayi Shi, Luxin Li, Yanhui Chu, Xiaohuan Yuan, Jie Gao, “Mesenchymal Stem Cells: An Overview of Their Potential in Cell-Based Therapy for Diabetic Nephropathy”, Stem Cells International, vol. 2021, Article ID 6620811, 12 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/6620811

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