介紹

如今，急性腎損傷 (AKI) 非常普遍。它具有多因素病因，影響所有年齡、性別和種族的人。它的治療基本上支持腎功能替代，因此應研究新的治療方法，如間充質干細胞療法 (MSCs)。

方法

這篇綜述涵蓋了我們對MSCs在AKI臨床前模型中的主要作用機制的理解，這些模型通過腎蒂鉗夾缺血再灌注、化療（順鉑）和小型和大型動物的腎移植，以及因缺血導致的AKI患者的結果和腎移植。

結果

間充質干細胞療法通過多種機制在AKI的臨床前研究中發揮作用，例如抗炎、抗細胞凋亡、氧化抗應激、抗纖維化、免疫調節和促血管生成。在人類中，間充質干細胞治療是安全有效的。

結論

間充質干細胞治療急性腎損傷非常有前途，應該與其他現有方法相結合，成為AKI患者治療的一部分，有助于加速康復和/或減緩慢性腎病的進展。需要隨機、多中心對照研究來開發可靠的方案，以驗證使用MSC進行的基于群體的細胞療法。

目錄

• 介紹
• 間充質干細胞 (MSCS)
• 在小動物中使用間充質干細胞療法治療急性腎損傷
• 在人類中使用間充質干細胞療法治療急性腎損傷
• 結論

介紹

在當前的審查中，我們將解決間充質干細胞療法 (MSC) 的挑戰，因為這些細胞已經在人體臨床研究中進行了測試。

間充質干細胞 (MSCS)

MSC也稱為基質干細胞，是一種多樣化的細胞群，對不同器官和組織具有廣泛的潛在治療應用。MSC 可以來源于許多組織來源，與其可能普遍存在的分布一致。

這些細胞的特征在于克隆形成、自我更新、不同譜系的分化以及具有某些損傷的器官的再生。國際細胞治療學會提出了一系列定義人類間充質干細胞（H-MSCs）的標準，即：

（1）在標準培養條件下對塑料的粘附性；

(2)在CD34、CD45、HLA-DR、CD14或CD11b、CD79a或CD19不存在的情況下表達CD73、CD90、CD105表面分子；

(3) 成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞的體外分化能力。這些標準的建立是為了標準化從人類中分離 MSCs，但可能不適用于其他哺乳動物。

在小動物中使用間充質干細胞療法治療急性腎損傷

在圖1，我們描述了從不同部位提取的MSCs在臨床前急性嚙齒動物模型中的主要作用，包括通過腎蒂鉗夾的IRAKI、化療AKI（順鉑）和腎移植本身。

盡管有證據表明MSCs細胞療法有助于改善AKI，但為了成功建立這種療法，還需要克服一些挑戰，例如確定最佳給藥途徑、每次給藥的細胞數量以及注射，MSCs遷移到急性和慢性腎損傷的最佳策略，了解MSCs與其他組織細胞之間的相互作用，并確定MSCs的不良反應（體內分化差和腫瘤形成）。

評估MSCs在小動物慢性和急性腎損傷模型中的治療效果的薈萃分析研究表明，不同給藥方式（動脈、靜脈或腎臟）對腎臟再生有益。然而，有人認為動脈途徑比靜脈途徑更有效地使腎臟再生。靜脈內，細胞數量、多次注射和細胞大小會增加肺部滯留的機會。雖然局部實質內給藥對腎臟修復也有有益作用，但這種途徑在臨床應用中不太實用，特別是因為腎臟疾病是彌漫性的。

可能對MSCs的治療潛力產生不利影響的一個關鍵方面是損傷部位的炎癥環境，因為它可能直接影響這些細胞的存活和并入受傷組織。因此，M2巨噬細胞衍生的抗炎細胞因子（IL-10、TGF-?1、TGF-?3和VEGF）有利于MSC的生長，而M1巨噬細胞衍生的促炎細胞因子（IL-1?、IL ?6、TNF-α和IFN-ψ)在體外抑制MSCs的生長。這一觀察結果表明，MSC注射的時機對于組織修復的成功至關重要。

然而，仍然需要對腎臟模型進行進一步研究，以評估這種從免疫特權到 MSC 免疫原性狀態轉變的范例。

在人類中使用間充質干細胞療法治療急性腎損傷

全球注冊臨床試驗的數量和提交給美國食品和藥物管理局 (FDA) 的研究性新藥 (IND) 申請最近有所增加，供體和組織來源以及治療目的的多樣性也有所增加，盡管存在相當大的異質性協議。

大多數MSC試驗包括發生在美國、歐洲和中國的同種異體細胞：僅第1期 (26%)、第1/2期 (40.6%)、僅第2期 (22.5%)、第2/3期 (3.8%)、第3階段 (6.7%) 和第4階段 (0.3%)。2019年，報告了887項H-MSC研究，其中5%僅針對腎臟疾病，包括AKI、DKD（糖尿病腎病）、腎移植和腎炎等。

基于MSC的治療的另一個關鍵方面是從患有慢性疾病（例如DM）的個體中分離MSC，用于自體移植。因此，與從非糖尿病個體獲得的AT-MSC相比，從糖尿病供體獲得的AT-MSC表現出更高水平的細胞衰老和細胞凋亡，以及成骨和軟骨分化能力降低。

同樣，接受同種異體UC-MSC (1×10⁶/kg) 治療的2型糖尿病患者，通過靜脈注射，隨后進行胰腺內血管內注射，在12個月的隨訪后顯示葡萄糖和糖化血紅蛋白水平降低，以及全身炎癥標志物（IL-1?和IL-6）和T淋巴細胞計數（CD3和CD4）。C肽水平也有所改善，胰島素需求減少了約30%。因此，基于使用MSCs的同種異體移植與自體移植需要在DKD的情況下進一步研究。

另一方面，在缺血性心肌病患者中，同種異體和自體BM-MSC同樣安全有效。

在表1和2，我們描述了AKI場景中人類MSCs的主要研究和腎移植后，分別在表2，我們描述了評估移植初期和后期安全性和有效性的兩項研究。

目前，有十多項正在進行的臨床研究涉及大量接受腎移植的患者，這意味著超過一千人。我們重點介紹了一項正在進行的臨床研究，其中包括在第6周和第7周接受腎移植和注射兩劑自體MSCs的個體，以及阿侖單抗誘導后使用依維莫司維持治療并從第8周起停用他克莫司。

dy	Stage	Type of AKI	Number of patients	Type of MSCs	Site of extraction of the MSCs /Route of administration	Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses	Time of infusion of MSCs	Main findings
Togel et al., 2012	I	Ischemia after cardiac surgery	15, separated in low (n=5), intermediate (n=5), and high (n=5) doses	Allogenic	Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal)	Evaluation of scaled doses (quantity?) /Single dose	During surgery	–Administration of MSCs is safe–Reduction of AKI to 0% (versus 20%)–Reduction in 40% of the time of hospitalization and hospital readmission rates
Swaminathan et al., 2018	II	Ischemia after cardiac surgery	156, 27 centers: –67: MSCs–68: controls	Allogenic	AC607 MSCs (Allocure) – Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal)	2.0 /Single dose	48h after AKI (preoperative creatinine: 1.3±0.6 mg/dl; pre-treatment creatinine 2.1±0.7 mg/dl)	–Administration of MSCs is safe–No difference in the number of days for recovery from AKI–No difference in mortality after 30 days

Study	Induction therapy	Maintenance therapy	Number of patients/type of donor	Type of MSCs	Site of extraction of the MSCs /Route of administration	Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses	Time of infusion of MSCs	Main findings
Perico et al. (2011)	rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; Basiliximab (20 mg, days 0 and 4); steroids (days 0-7)	CSA, MMF	2 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1.7-2.0 / single dose	Day 7	–↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Pulse with MP in the third week (↑ creat)–Absence of DSA class I and class II
Tan et al. (2012)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) only in the control group	ICN, MMF, steroids:	159 / LRD: –53: standard CNI group–53: standard CNI group + MSCs–53: 80% CNI group + MSCs	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1.0 – 2.0	Days 0 and 14	–↓ acute rejection in 6 months (~ 7% versus 21.6%)–↓ viral infection (~ 9% versus 29%)–no difference in eGFR in 12 months
Perico et al. (2013)	rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; steroids (days 0-7)	CSA, MMF	2 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	2.0 /single dose	Day 1	–↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Acute cellular rejection in 1 patient
Reinders et al. (2013)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	CNI, MMF, steroids	6 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1-2 /2 doses with a 1-week interval	6-10 months: SCR with 4 weeks or SCR and/or IF/TA with 6-10 months in renal biopsy	–improvement of tubulate in the absence of IF/TA–5/6 patients: reduction of specific lymphocyte proliferation to the in vitro donor
Peng et al. (2013)	Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day)	TAC, MMF, steroids	12 / LRD (6 controls and 6 with 50% TAC and MSCs)	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	5.0 via the renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses	Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month	–no difference in acute rejection and in eGFR after 12 months–MSCs group: higher levels of B-lymphocytes after 3 months–Absence of chimerism after 3 months
Reinders et al. (2015) Stage Ib; Neptune Study	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	CNI, MMF, steroids	10 / LRD	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	2.5 2 doses(1-week interval)	25 and 26 weeks	–Ongoing study–Primary outcomes: acute rejection confirmed by biopsy and renal graft loss–Secondary outcomes: fibrosis, DSA, immunological tests, eGFR, opportunistic infections
Mudrabettu et al. (2015)	rATG (1 mg/kg) for 3 consecutive days	TAC, MMF, steroids	4/ LRD and LUD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	0.21-2.4/ 2 doses	1 day before transplantation and 1 month after transplantation	–No early or late dysfunction of renal graft–Absence of viral infection–↑ Tregs–↓ proliferation of CD4 lymphocytes
Pan et al. (2016)	Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day)	TAC, MMF, steroids	32 (16 controls and 16 treated with 50% TAC and MSCs) / LRD	Allogeneic	Bone marrow/ Renal artery and intravenous	5.0 via renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses	Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month	–No difference in acute rejection, renal graft survival, serum creatinine, and eGFR–Absence of changes in responses to donor alloantigens in vitro–Immunophenotyping comparable of subpopulations of T lymphocytes
Sun et al. (2018)	rATG (50 mg/day, for 3 consecutive days)	CNI, MMF, steroids	42 (21 controls and 21 treated with and MSCs) / DD	Allogeneic	Umbilical cord/ Intravenous + Renal artery	2.0 Intravenously and 5.0 via renal artery / single doses on each route	Intravenous: 30 minutes before the renal transplantation/ Renal artery at the time of transplantation	–No difference in delayed renal graft function, acute rejection, eGFR, patient and renal graft survival after 12 months
Vanikar et al. (2018)	Protocol for induction of tolerance: non-myeloablative therapy with Bortezomib, MP, rATG, and Rituximab	No conventional immunosuppression	10 / LRD	Allogeneic	Hematopoietic cells of the bone marrow and adipose tissue /Intraportal	0.22 ±0.16 of CD34+ cells from bone marrow mixed with 0.19 ±0.09 of MSCs of adipose tissue	14 days before the transplant	–Acute cellular rejection: 3 patients (155 days, 33.4 months and 1.4 year)–Patient survival: 100% (2 years), 90% (3 years), and 80% (6 years): n= 1 pneumonia; n =1 sudden death and chronic graft dysfunction–Renal graft survival censored to death in 6 years: 90% (n=1 loss due to IF/TA)–2 patients with DSA, but without graft dysfunction–5 with conventional immunosuppression and 2 with mycophenolate–Serum creatine: 1.44± 0.41 mg/dl after 6 years
Erpicum et al. (2019)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	TAC, MMF and steroids (39% discontinued)	20 (10 controls and 10 treated with MSCs) /DF	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	mean 2.4 (2.0-2.6) / single dose	3 ± 2 days after the transplant (2-5 days variation)	–1 patient with acute myocardial infarction 3 hours after infusion of MSCs–↑ Tregs in 30 days, but no difference after 1 year–No difference in proliferation of B lymphocytes–No difference in acute rejection and opportunistic infections – No difference in eGFR after 1 year–4 patients developed antibodies anti-MSCs (only 1 with MFI > 1,500)

結論

間充質干細胞療法通過多種機制在AKI的臨床前研究中發揮作用，例如抗炎、抗細胞凋亡、氧化抗應激、抗纖維化、免疫調節和促血管生成。這些好處也可以解釋該療法對人類的許多積極影響。

參考資料：

¹Dominici M、Le BK、Mueller I、Slaper-Cortenbach I、Marini F、Krause D 等。定義多能間充質基質細胞的最低標準。國際細胞治療學會立場聲明。細胞療法 2006；8:315-317。

²Rangel EB、Gomes SA、Dulce RA、Premer C、Rodrigues CO、Kanashiro-Takeuchi RM 等。從發育中的腎臟中分離出的 C-kit(+) 細胞是具有再生潛能的新型干細胞群。干細胞 2013；31:1644-1656。

³Fleig SV., Humphreys BD. 間充質干細胞治療腎損傷的基本原理。腎單位臨床實踐 2014；127:75-80。

⁴Rowart P、Erpicum P、Detry O、Weekers L、Gregoire C、Lechanteur C 等。間充質干細胞治療缺血/再灌注損傷。J 免疫研究 2015；2015:602597-

⁵Casiraghi F、Perico N、Cortinovis M、Remuzzi G. 腎移植中的間充質基質細胞：機遇和挑戰。Nat Rev Nephrol 2016；12:241-253。

⁶Veceric-Haler Z、Cerar A、Perse M.（間充質）干細胞治療順鉑誘導的急性腎損傷動物模型：免疫原性和致瘤性風險。干細胞國際 2017 年；2017:7304643-

⁷Torres CA、Daniele C、Gamez C、Medina BS、Pastene DO、Nardozi D 等。以臨床前模型為重點的用于治療腎損傷的干/基質細胞。Front Med（洛桑）2018；5:179-

⁸Yun CW., Lee SH. 使用間充質干細胞治療急性/慢性腎臟病的細胞療法的潛力和療效。國際分子科學雜志 2019；20:

⁹Yin K, Wang S, Zhao RC. 來自間充質干細胞/基質細胞的外泌體：一種新的治療范例。生物標志研究 2019；7:8-

¹⁰Wang Y, He J, Pei X, Zhao W. 間充質干/基質細胞治療小動物模型腎功能受損的系統評價和薈萃分析。腎臟病學（卡爾頓）2013 年；18:201-208。

¹¹Freytes DO、Kang JW、Marcos-Campos I、Vunjak-Novakovic G. 巨噬細胞調節人間充質干細胞的活力和生長。細胞生物化學雜志 2013；114:220-229。

¹²Trounson A., McDonald C. 臨床試驗中的干細胞療法：進展與挑戰。細胞干細胞 2015；17:11-22。

¹³Rota C、Morigi M、Imberti B. 腎臟疾病的干細胞療法：進展與挑戰。國際分子科學雜志 2019；20:

¹⁴Cramer C、Freisinger E、Jones RK、Slakey DP、Dupin CL、Newsome ER 等。持續的高葡萄糖濃度會改變間充質干細胞的再生潛能。干細胞開發 2010；19:1875-1884。

¹⁵Hare JM、Fishman JE、Gerstenblith G、DiFede Velazquez DL、Zambrano JP、Suncion VY 等。缺血性心肌病患者經心內膜注射遞送的同種異體與自體骨髓間充質干細胞的比較：POSEIDON 隨機試驗。2012 年美國醫學會；308:2369-2379。

¹⁶Togel FE., Westenfelder C. 急性損傷后的腎臟保護和再生：干細胞療法的進展。Am J Kidney Dis 2012；60:1012-1022。

¹⁷Swaminathan M、Stafford-Smith M、Chertow GM、Warnock DG、Paragamian V、Brenner RM 等。心臟手術后用于治療 AKI 的同種異體間充質干細胞。J Am Soc Nephrol 2018；29:260-267。

¹⁸Perico N、Casiraghi F、Introna M、Gotti E、Todeschini M、Cavinato RA 等。自體間充質基質細胞和腎移植：安全性和臨床可行性的初步研究。Clin J Am Soc Nephrol 2011；6:412-422。

¹⁹Tan J、Wu W、Xu X、Liao L、Zheng F、Messinger S 等。在活體相關腎移植中使用自體間充質干細胞進行誘導治療：一項隨機對照試驗。2012 年美國醫學會；307:1169-1177。

²⁰Perico N、Casiraghi F、Gotti E、Introna M、Todeschini M、Cavinato RA 等。間充質基質細胞和腎移植：移植前輸注可防止移植物功能障礙，同時促進免疫調節。翻譯國際 2013 年；26:867-878。

²¹Reinders ME、de Fijter JW、Roelofs H、Bajema IM、de Vries DK、Schaapherder AF 等。自體骨髓間充質基質細胞治療腎移植后同種異體移植排斥反應：I 期研究結果。干細胞 Transl Med 2013；2:107-111。

²²Peng Y, Ke M, Xu L, Liu L, Chen X, Xia W, 等。供體來源的間充質干細胞聯合低劑量他克莫司可預防腎移植后的急性排斥反應：一項臨床試驗研究。移植 2013；95:161-168。

²³Reinders ME、Dreyer GJ、Bank JR、Roelofs H、Heidt S、Roelen DL 等。腎移植受者同種異體骨髓來源的間充質基質細胞治療的安全性：海王星研究。醫學翻譯雜志 2015；13:344-

²⁴Mudrabettu C、Kumar V、Rakha A、Yadav AK、Ramachandran R、Kanwar DB 等。自體間充質基質細胞移植在接受活體腎移植患者中的安全性和有效性：一項初步研究。腎臟病學（卡爾頓）2015 年；20:25-33。

²⁵Pan GH, Chen Z, Xu L, Zhu JH, Xiang P, Ma JJ, 等。腎移植后低劑量他克莫司聯合供體間充質干細胞：一項前瞻性、非隨機研究。Oncotarget 2016；7:12089-12101。

²⁶Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, 等。同種異體間充質干細胞作為誘導治療在腎同種異體移植中是安全可行的：一項多中心隨機對照試驗的初步結果。醫學翻譯雜志 2018；16:52-

²⁷Vanikar AV、Trivedi HL、Thakkar UG。六年干細胞治療腎移植耐受誘導經驗。臨床免疫學 2018；187:10-14。

²⁸Erpicum P、Weekers L、Detry O、Bonvoisin C、Delbouille MH、Gregoire C 等。腎移植后輸注第三方間充質基質細胞：I-II 期開放標簽臨床研究。腎臟詮釋 2019；95:693-707。

²⁹Kaundal U, Bagai U, Rakha A. 間充質干細胞的免疫調節可塑性：實體器官移植成功的潛在關鍵。醫學翻譯雜志 2018；16:31-

³⁰Reinders ME、Bank JR、Dreyer GJ、Roelofs H、Heidt S、Roelen DL 等。自體骨髓來源的間充質基質細胞療法與依維莫司聯合使用可保護腎移植受者的腎臟結構和功能。醫學翻譯雜志 2014；12:331-

³¹Javorkova E、Vackova J、Hajkova M、Hermankova B、Zajicova A、Holan V 等。臨床相關劑量的免疫抑制藥物對人間充質干細胞的影響。生物醫學藥理學 2018；97:402-411。

³²Feng Y、Zhu M、Dangelmajer S、Lee YM、Wijesekera O、Castellanos CX 等。缺氧培養的人脂肪來源的間充質干細胞是非致癌的，并且具有增強的生存力、運動性和對腦癌的趨向性。細胞死亡 Dis 2014；5:e1567-

³³Szabo E、Fajka-Boja R、Kristian-Pal E、Hornung A、Makra I、Kudlik G 等。炎癥細胞因子的許可消除了間充質干細胞群免疫抑制功能的異質性。干細胞開發 2015；24:2171-2180。

³⁴Paulini J、Higuti E、Bastos RM、Gomes SA、Rangel EB。間充質干細胞作為阻止糖尿病腎病進展的治療候選者。干細胞國際 2016 年；2016:9521629-

³⁵胡 MC、Kuro-o M、Moe OW。Klotho 的腎內和腎外作用。Semin Nephrol 2013；33:118-1

³⁶Rangel EB、Gomes SA、Kanashiro-Takeuchi R、Saltzman RG、Wei C、Ruiz P 等。腎源性 c-kit(+) 祖細胞/干細胞有助于足細胞在急性蛋白尿模型中的恢復。科學報告 2018；8:14723-

³⁷Gomes SA、Hare JM、Rangel EB。腎臟來源的 c-Kit(+) 細胞具有再生潛能。干細胞 Transl Med 2018；7:317-324。

³⁸弗里德曼學士學位。用 iPS 細胞模擬腎臟疾病。2015 年生物標志洞察；10:153-169。

³⁹Fisher SA、Doree C、Mathur A、Martin-Rendon E. 心力衰竭患者細胞治療試驗的薈萃分析。Circ Res 2015；116:1361-1377。

⁴⁰郭小軍，李福建，何亞澤，侯順豐，朱紅波，程毅，等。自體骨髓單核細胞移植治療 2 型糖尿病的療效：更新的薈萃分析。糖尿病治療 2019；

⁴¹英語 K. 間充質基質細胞免疫調節機制。免疫細胞生物學 2013；91:19-26。

⁴²Sensebe L., Fleury-Cappellesso S. 間充質干/基質細胞在臨床前環境中的生物分布。干細胞國際 2013 年；2013:678063-

⁴³Borgonovo T、Solarewicz MM、Vaz IM、Clay D、Rebelatto CL、Senegaglia AC 等。間充質基質細胞培養過程中克隆性染色體改變的出現。分子細胞遺傳學 2015；8:94-

免責說明：本文 僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。