間充質干細胞來源的細胞外囊泡（MSC-EVs）作為細胞間通訊的關鍵載體，富含蛋白質、核酸等生物活性物質，在神經退行性疾病（NDDs）的治療中展現出獨特潛力。

其直徑通常為30~150納米，能夠有效穿透血腦屏障（BBB），通過遞送功能性分子調控小膠質細胞和星形膠質細胞的活性，抑制促炎因子釋放，增強抗炎介質表達，從而顯著減輕NDDs病理過程中的神經炎癥。作為天然的納米藥物載體，MSC-EVs可提高治療分子的靶向遞送效率。然而，其具體的抗炎機制尚不完全清楚，有待深入探索。

盤點干細胞外泌體治療神經退行性疾病：臨床進展聚焦抗炎機制

近期，河南科技大學第一附屬醫院神經分子生物學重點實驗室聯合河南科技大學臨床醫學院第一附屬醫院神經內科在《Frontiers in Aging Neuroscience》上發表綜述，系統探討了間充質干細胞外泌體在神經退行性疾病中的抗炎作用，并對相關研究進行了總結與展望[1]。

神經退行性疾病的定義、負擔與核心病理特征

神經退行性疾病（NDDs）是一類由特定神經元群體進行性喪失引發的疾病，全球累及數百萬人。其核心病理特征表現為神經元結構/功能退化（包括死亡）及膠質細胞（小膠質細胞、星形膠質細胞）功能失衡，最終導致認知障礙（如癡呆）或運動功能障礙。常見疾病包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）和多發性硬化癥（MS）。隨著人口老齡化加劇，NDDs發病率持續攀升，已成為患者家庭和社會的沉重負擔。

復雜發病機制：神經炎癥的核心作用

NDDs的發病機制涉及神經炎癥、氧化應激、細胞凋亡等多通路交互作用。

近年研究揭示，神經炎癥是疾病進展的關鍵驅動力：區別于傳統的外周免疫細胞浸潤，NDDs中的炎癥主要由腦內固有免疫細胞（小膠質細胞、星形膠質細胞）異常激活所驅動。這些細胞釋放促炎因子和活性氧，形成慢性炎癥微環境，加速神經元損傷并阻礙修復，提示靶向神經炎癥是潛在的治療突破口。

膠質細胞動態異質性：精準治療新方向

單細胞轉錄組學最新發現，小膠質細胞在NDDs中呈現連續的功能狀態演變，其代謝重編程、吞噬功能可塑性和表觀遺傳重塑高度依賴微環境。這一多維動態特征揭示了疾病不同階段的靶點異質性，為開發精準治療策略奠定基礎。

• 例如，MSC-EVs可通過遞送特定分子，針對不同疾病階段的小膠質細胞狀態進行精確調控，實現對神經炎癥的時空特異性干預，為突破NDDs治療困境提供新范式。

干細胞外泌體（MSC-EVs）的特征與優勢

干細胞（尤其是間充質干細胞）具有自我更新和多向分化潛能。其分泌的細胞外囊泡（EVs）通過攜帶蛋白質、脂質、RNA等生物活性分子，在細胞間通訊中扮演核心角色（圖1）。MSC-EVs已被證明能調節神經相關細胞功能，減少神經炎癥，發揮神經保護作用，例如通過影響炎癥和凋亡相關基因表達促進神經元存活。

圖1：外泌體的生物合成。外泌體的生物合成始于細胞膜內吞過程中早期內體的形成，隨后成熟為多泡體 (MVB)，并通過膜內陷形成腔內囊泡 (ILV)。MVB與質膜融合后，ILV被釋放為外泌體。

MSC-EVs的關鍵優勢包括：

• 穿透血腦屏障（BBB）：能直接作用于中樞神經系統（CNS），發揮抗炎效應。
• 治療安全性：與全細胞療法相比，致瘤性和免疫排斥風險顯著降低。
• 規模化潛力：可進行大規模生產。
• 天然遞送載體：脂質雙層膜有效保護內部生物活性分子（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，延長循環半衰期。
• 主動靶向性：表面分子（如整合素）使其能感知病理組織的炎癥信號，通過受體介導的轉胞吞作用和生物識別機制主動靶向損傷部位。

這些特性使MSC-EVs成為臨床治療NDDs極具前景的、更可行的選擇。

干細胞外泌體的抗炎機制

1、細胞外囊泡在免疫調節中的作用

免疫細胞來源EVs的雙向促炎作用：免疫細胞來源的外泌體（IEX）在免疫調節中扮演著雙向調控角色，其功能受親本細胞類型和狀態的影響。小膠質細胞激活后可展現促炎或抗炎效應，并通過影響星形膠質細胞功能，進而調控神經元的生存和生長。在高血壓等病理狀態下，巨噬細胞釋放富含促炎因子的EV，同時miR-17水平下降，激活NLRP3炎癥小體，形成炎癥正反饋，加劇免疫反應。

干細胞與調節性T細胞來源EVs的抗炎與免疫調節：相比之下，間充質干細胞來源的外泌體（MSC-EVs）表現出顯著的抗炎與免疫調節能力。它們可促進調節性T細胞（Treg）分化、抑制Th17細胞活性，并調控樹突狀細胞（DC）信號通路。基因工程改造的MSC-EVs，如過表達miR-540-3p的EVs，能夠抑制CD74/NF-κB軸，降低IL-1β和IFN-γ等炎癥因子，同時增強IL-10和TGF-β1等抗炎因子，從而減輕炎癥損傷。

此外，Treg來源的EVs也可遞送生物活性分子（如DMF）至靶組織細胞，如角質形成細胞，發揮局部免疫抑制和誘導免疫耐受的功能。綜上所述，干細胞EVs作為天然納米載體，不僅具備靶向性和工程化潛力，還能根據疾病環境調節免疫反應，展現出廣泛的治療前景和靈活的功能適應性。

2、細胞外囊泡對促炎細胞因子的抑制

間充質干細胞來源的細胞外囊泡（MSC-EVs）在抑制促炎細胞因子方面表現出顯著的免疫調節作用。

研究表明，MSC-EVs可抑制神經炎癥小鼠模型中小膠質細胞的活化，降低TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平，并在阿爾茨海默病等慢性神經退行性疾病模型中減少炎癥反應。此外，通過外源性刺激（如IFN-γ）可增強MSCs的免疫抑制特性，提升其分泌的EVs的抗炎潛力，其中IDO的上調被認為是關鍵機制之一。

MSC-EVs的抗炎效果還可能通過其攜帶的microRNA實現。例如，miR-133-3p可通過抑制PP2A/NF-κB通路，減少炎性因子的表達。同時，炎癥刺激會影響EVs內miRNA的選擇性加載，如FMR1蛋白參與的調控機制所示。EVs還可通過阻斷NLRP3炎癥小體的組裝，抑制caspase-1激活和IL-1β成熟，從而減輕炎癥反應。

這些機制顯示出EVs在不同炎癥階段可發揮多層次、動態的調控作用，為其在炎癥相關疾病中的應用提供了理論支持。

3、細胞外囊泡介導通訊的機制與免疫調節作用

細胞外囊泡（EVs）是細胞間通訊的關鍵介質，對于協調細胞反應和維持組織穩態至關重要。EVs可將生物活性分子從供體細胞轉移至受體細胞，該過程可通過直接細胞接觸或細胞間隙實現。當EVs與靶細胞結合后，其攜帶的分子可被釋放并影響靶細胞功能。

例如，干細胞EVs中的微小RNA（miRNAs）能夠調控靶細胞內的基因表達，從而影響細胞的增殖與分化。在免疫調節方面，miRNAs對樹突狀細胞（DCs）的發育和功能起著至關重要的作用。研究表明，miRNAs能影響DCs的成熟、遷移和抗原呈遞，進而調控免疫反應的強度和性質。

miRNA在神經修復中的調控功能：miRNAs不僅獨立調控基因表達，還通過與信號轉導通路相互作用來調節外周細胞功能。在外周神經損傷的響應中，miRNAs的表達模式發生改變，并調控與神經保護和再生相關的信號通路。這表明miRNAs在外周神經的修復和再生過程中扮演著關鍵角色。

干細胞外泌體治療神經退行性疾病中的臨床應用進展

干細胞EVs在NDDs中的臨床轉化研究已取得多維突破，多項臨床試驗（多數處于I/II期）聚焦于AD、PD、ALS和MS等疾病，并顯示出改善癥狀和功能的潛力（如表1，表2、表3、表4所示）：

NCT編號	標題	地位	贊助商/合作者	開始日期	階段
NCT06781333	人類間充質干細胞（hMSC）在治療阿爾茨海默病引起的行為問題中的作用	尚未招募	伯納德（巴里）鮑梅爾，邁阿密大學	2025年1月3日（預計）	第 2 階段
NCT04388982	同種異體脂肪MSC-Exos治療阿爾茨海默病患者的安全性及療效評估	未知狀態	瑞金醫院	2020年1月7日	第一階段 第二階段
NCT03117738	一項評估 AstroStem 治療阿爾茨海默病的安全性和有效性的研究	完全的	自然細胞有限公司	2017年9月5日	第一階段 第二階段
NCT06775964	早期阿爾茨海默病的干細胞療法	尚未招募	保羅·E·舒爾茨，德克薩斯大學健康科學中心	2025年2月（預計）	第一階段 第二階段
NCT05667649	將自體激活的脂肪干細胞（RB-ADSC）直接注射到大腦中，可治療輕度至中度阿爾茨海默病	招聘	再生生物醫學公司	2023年8月14日	第一階段
NCT02054208	NEUROSTEM?與安慰劑相比對阿爾茨海默病患者的安全性和探索性療效研究	完全的	美迪波斯特有限公司	2014年1月3日	第一階段 第二階段
NCT02912169	評估自體脂肪基質細胞對阿爾茨海默病患者的安全性和效果的研究	已撤回	永恒再生研究所	2015年1月11日	第一階段 第二階段
NCT01547689	臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療阿爾茨海默病患者的安全性和有效性	未知狀態	軍事醫學科學院附屬醫院	2012年1月3日	第一階段 第二階段
NCT02672306	UCMSCs治療阿爾茨海默病患者的安全性及探索性療效研究	未知狀態	華南干細胞與再生醫學研究中心	2017年10月20日	第一階段 第二階段
NCT01297218	NEUROSTEM? -AD對阿爾茨海默病患者的安全性及療效評價	完全的	美迪波斯特有限公司	2011年1月2日	第一階段

NCT編號	標題	地位	贊助商/合作者	開始日期	階段
NCT06687837	通過移植自體干細胞來源的多巴胺能神經元治療帕金森病	招聘	Jeffrey S. Schweitzer，醫學博士，哲學博士	2024年1月12日	第一階段
NCT06482268	移植人類 iPS 細胞衍生的多巴胺能祖細胞 (CT1-DAP001) 治療 PD。	招聘	加州大學圣地亞哥分校	2024年1月6日	第一階段
NCT06145711	利用 HiPSC 衍生的多巴胺能神經前體細胞治療帕金森病的臨床試驗	招聘	上海東方醫院	2023年11月23日	不適用
NCT06141317	使用多能脂肪干細胞對帕金森病患者進行隨機臨床試驗	活躍，不招募	ClusterXStem-哥斯達黎加	2023年6月23日	第一階段 第二階段
NCT05901818	自體iNSC-DAP治療帕金森病的安全性和有效性	招聘	北京宣武醫院	2023年6月13日	第一階段
NCT05887466	評估 ESC 衍生多巴胺祖細胞治療帕金森病患者的安全性和有效性的研究	活躍，不招募	勝生生物醫藥有限公司	2023年9月5日	第一階段 第二階段
NCT05691114	人羊膜上皮干細胞側腦室精準移植治療帕金森病	招聘	上海東方醫院	2023年1月2日	第一階段
NCT05635409	一項旨在確定將干細胞衍生的多巴胺神經元移植到帕金森病患者大腦中的安全性和耐受性的試驗	活躍，不招募	斯科訥地區	2022年11月30日	第一階段
NCT05152394	培養同種異體成人臍帶間充質干細胞治療帕金森病的安全性	尚未招募	骨科和再生醫學基金會	2022年1月1日	第一階段
NCT04414813	人胚肺干細胞立體定向移植治療帕金森病	完全的	上海東方醫院	2020年8月10日	第一階段早期
NCT03684122	在帕金森病患者中使用分化成神經干細胞（NSC）的間充質干細胞（MSC）	未知狀態	約旦大學	2018年1月6日	第一階段 第二階段
NCT03119636	人類ESC衍生神經前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	未知狀態	中國科學院	2017年1月5日	第一階段 第二階段
NCT01446614	間充質干細胞移植給帕金森病患者	未知狀態	廣州軍區廣州總醫院	2011年1月10日	第一階段 第二階段

NCT編號	標題	地位	贊助商/合作者	開始日期	階段
NCT02492516	靜脈注射脂肪間充質干細胞治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥	完全的	羅亞恩研究所	2014年9月	第一階段
NCT01348451	人類脊髓源性神經干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥	未知狀態	Neuralstem公司	2009年1月	第一階段
NCT01254539	自體骨髓干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床試驗	完全的	穆爾西亞地區衛生調查基金會	2010年10月	第一階段 第二階段
NCT01494480	臍帶間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床試驗	未知狀態	中國武警總醫院	2012年3月	第 2 階段
NCT00855400	自體骨髓干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床試驗	完全的	穆爾西亞地區衛生調查基金會	2007年2月	第一階段 第二階段
NCT01640067	人類神經干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥	完全的	安吉洛·路易吉·維斯科維，Azienda Ospedaliera Santa Maria	2011年12月	第一階段
NCT01933321	鞘內注射造血干細胞對肌萎縮側索硬化癥患者的影響	完全的	David Gomez Almaguer，大學醫院 Jose E. Gonzalez 醫生	2012年9月	第 2 階段 第 3 階段
NCT05003921	異基因成人臍帶間充質干細胞鞘內注射治療ALS的安全性	暫停	骨科和再生醫學基金會	2022年12月	第一階段
NCT01142856	間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥	完全的	梅奧診所	2010年6月	第一階段
NCT06344260	神經干細胞治療肌萎縮側索硬化癥	招聘	索利沃德拉索弗倫扎之家 IRCCS	2024年1月25日	第 2 階段

NCT編號	標題	地位	贊助商/合作者	開始日期	階段
NCT05532943	評估同種異體臍帶間充質干細胞治療多發性硬化癥患者的安全性和有效性	招聘	恒盛生物科技股份有限公司	2023年8月9日	第一階段 第二階段
NCT05003388	異基因成人臍帶間充質干細胞靜脈輸注治療多發性硬化癥的安全性	招聘	骨科和再生醫學基金會	2021年6月26日	第一階段
NCT02239393	靜脈自體間充質干細胞治療多發性硬化癥的安全性和有效性：第二階段概念驗證研究	完全的	渥太華醫院研究所	2015年6月	第 2 階段
NCT06360861	評估異基因間充質干細胞治療多發性硬化癥患者的安全性和可行性	完全的	德黑蘭醫科大學	2019年7月23日	第一階段
NCT00395200	間充質干細胞在多發性硬化癥中的應用	完全的	彼得·康尼克（Peter Connick），劍橋大學	2008年7月	第一階段 第二階段
NCT04823000	重復間充質干細胞（MSC）對進行性多發性硬化癥患者的影響	完全的	哈達薩醫療組織	2013年1月1日	第一階段 第二階段
NCT01730547	間充質干細胞治療多發性硬化癥	完全的	盧·布倫丁，卡羅林斯卡學院	2013年2月	第一階段 第二階段
NCT04749667	間充質自體干細胞作為多發性硬化癥再生治療的研究	活躍，不招募	豪克蘭大學醫院	2021年9月8日	第一階段 第二階段
NCT01854957	間充質干細胞治療多發性硬化癥	未知狀態	安東尼奧·烏切利，熱那亞大學	2012年7月	第一階段 第二階段
NCT02166021	自體間充質骨髓干細胞治療活動性及進展性多發性硬化癥的臨床療效	完全的	哈達薩醫療組織 Dimitrios Karussis	2015年1月29日	第 2 階段

干細胞外泌體治療阿爾茨海默病，改善認知和自我護理能力：在2023年，一項涉及同種異體人脂肪間充質基質細胞衍生的外泌體對輕度至中度阿爾茨海默病患者的臨床安全性和有效性：一項I/II期臨床試驗中，經鼻給藥MSC-EVs治療明顯改善了患者的認知功能。

通過蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評估顯示，治療組患者的認知功能得到顯著改善，日常生活能力也有所提高，穿衣、進食等活動能力增強，提示干細胞胞外囊泡治療有助于改善AD患者的認知和自我護理能力。

干細胞外泌體治療帕金森病，改善運動功能：2024年，以中國人民解放軍聯勤保障部隊第921醫院為主導的機構進行了一項“TGF-β1介導缺氧預處理的嗅黏膜間充質干細胞改善帕金森病模型和患者的神經功能恢復”的臨床研究。

嗅黏膜來源外泌體（hOM-Exos）缺氧預處理治療可顯著降低PD患者的統一帕金森病評分量表（UPDRS）評分，提示運動功能改善。

研究結果有力地證明了TGF-β1參與介導hOM-MSCs對帕金森病（PD）神經功能恢復的有益作用。hOM-MSCs的治療和預防可能是一種有前景且有效的帕金森病神經保護策略。此外，TGF-β1可以單獨使用或與hOM-MSCs聯合用于治療帕金森病。

漸凍癥新突破：賽萊拉開啟干細胞外泌體臨床試驗，與漸凍癥斗士蔡磊共話新進展

2024年，賽萊拉干細胞創始人陳海佳博士與首席科學家蘇國輝院士再度探訪漸凍癥斗士蔡磊，透露了干細胞外泌體治療漸凍癥即將開展臨床試驗的消息。

這意味著該治療方法在經過前期的實驗室研究后，已經取得了初步的成果，并準備進入臨床階段進行進一步驗證。

干細胞外泌體阻止疾病進展并促進多發性硬化癥 (MS) 患者髓鞘再生：2024年，國際分子科學雜志發表了一項關于“間充質干細胞外泌體在多發性硬化癥中的治療潛力”的研究文章。

臨床研究結果表明：MSCs外泌體有望成為一種有效治療MS相關小膠質細胞激活和促進神經再生的療法。臨床轉化的第一步可能是在MS患者中測試經鼻給藥的外泌體，以靶向中樞神經系統慢性先天性炎癥。

多項臨床試驗證實，干細胞EVs療法可以增強患者的運動功能和生活質量，標志著EVs治療從癥狀控制到功能重塑的范式轉變。

干細胞外泌體的優勢與挑戰

干細胞EVs在治療NDDs方面具有兩方面的顯著優勢。

卓越的生物遞送與靶向能力：干細胞來源的細胞外囊泡（EVs）在治療神經退行性疾病（NDDs）中展現出獨特的遞送優勢。其脂質雙層膜結構有效保護內部貨物（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，顯著延長循環半衰期，而游離抗炎因子（如IL-10）則易被快速清除。更重要的是，EVs能通過受體介導的轉胞吞作用穿透血腦屏障（BBB），這是大多數抗炎蛋白（包括抗體）無法實現的。

此外，EVs表面分子（如整合素）使其能感知病理組織的炎癥信號，并通過生物識別機制主動靶向損傷部位，這種精準的趨向性是自由分子療法難以企及的。

多效性的治療機制：雙向免疫調節（調控TLR/NF-κB, Th17/Treg平衡）、提供神經營養支持（促進神經元存活、降低凋亡）、激活神經再生相關轉錄因子（如Sox2/Pax6）、促進髓鞘修復（工程化改造如調控Notch信號可提升少突膠質細胞分化效率）。這些機制協同對抗NDDs的復雜病理。

這些綜合作用機制協同對抗NDDs的復雜病理。最后，EVs固有的低免疫原性以及大規模生產的潛力，使其成為神經修復領域極具前景的臨床轉化載體。

干細胞外泌體面臨的挑戰性有哪些

干細胞外泌體（EVs）在臨床應用中面臨多個技術挑戰。

首先，在分離純化過程中易發生交叉污染，現有方法難以完全去除其他細胞成分，導致純度不足和功能不穩定。此外，EVs在體內的非特異性分布也可能引發脫靶效應，不同給藥方式對靶向性和蓄積風險影響各異，尚需根據疾病類型和治療目標選擇最合適的策略。盡管有如CD47等分子可延長其體內循環時間，但整體靶向效率仍有待提高。

其次，EVs內部成分復雜，與宿主細胞間的相互作用機制尚不明確，增加了治療設計與標準化的難度。當前在EVs的制備、儲存及應用方面缺乏統一標準和操作規范，造成不同研究結果間差異較大，限制了其在臨床中的可重復性和推廣性。

因此，建立標準化體系并深入研究其作用機制，是推動干細胞EVs療法臨床轉化的關鍵。

結語

當前治療潛力與技術優化方向：

干細胞來源的胞外囊泡（EVs）憑借其穿透血腦屏障的能力及多重調控特性，已成為NDDs治療的新興策略。研究證實，EVs通過調節免疫反應（如抑制神經炎癥）、降低氧化應激、增強神經保護及優化細胞代謝等多機制協同緩解疾病進展。這些發現不僅深化了對神經炎癥復雜性的理解，更為創新療法奠定基礎。當前技術優化聚焦三大方向：

• 標準化與精準遞送：建立EVs分離/表征的統一標準以確保治療一致性，同時通過基因編輯優化MSC-EVs貨物組成，結合生物材料工程增強靶向性；
• 診療一體化應用：縱向監測患者體液（血清、腦脊液）中EVs的炎癥因子譜，開發動態療效預測生物標志物；
• 聯合治療增效：探索EVs與現有藥物的協同整合，突破單藥療效局限。

未來突破路徑與治療范式轉型

未來研究需優先解析EVs介導神經炎癥調控、神經元保護與再生修復的分子機制（如精準信號通路識別），以指導靶向干預。同時，探索EVs與前沿技術的多維整合：

• 工程化創新：設計攜帶特定神經修復因子的工程化EVs；
• 交叉技術融合：結合腦機接口實現神經環路重塑，或聯合腦類器官移植促進神經網絡重建。

這些突破將推動NDDs治療從延緩疾病進展向功能性治愈的范式轉變，最終跨越傳統治療邊界。

參考資料：主要文獻來源前沿衰老神經科學

[1]:Yu M, Ma H, Lai X, Wu J, Shen M, Yan J. Stem cell extracellular vesicles: a new dawn for anti-inflammatory treatment of neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Jul 11;17:1592578. doi: 10.3389/fnagi.2025.1592578. PMID: 40717894; PMCID: PMC12289688.

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