肝臟疾病病理過程復(fù)雜，涉及炎癥、肝細(xì)胞壞死與纖維化等。肝衰竭和失代償性肝硬化等ESLD死亡率高，肝移植是唯一有效療法。但因供體肝臟短缺及免疫抑制相關(guān)并發(fā)癥等問題，亟需為ESLD患者開發(fā)新治療策略。其中，移植并增殖供體肝臟或干細(xì)胞的肝細(xì)胞可替代宿主肝細(xì)胞、重建肝實(shí)質(zhì)，而干細(xì)胞（尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞）治療被廣泛證實(shí)能恢復(fù)重癥肝病患者肝功能、減輕肝損傷，利于細(xì)胞治療臨床應(yīng)用。

世界各地干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床進(jìn)展，有望改善肝病患者肝功能、提高生存率

近日，期刊雜志《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》發(fā)表了一篇《細(xì)胞治療終末期肝病的現(xiàn)狀和臨床挑戰(zhàn)》的文章。

在這篇綜述中，我們討論了用于治療ESLD的細(xì)胞類型及其治療機(jī)制。我們還總結(jié)了世界各地干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，并提供了細(xì)胞治療終末期肝病的前景。

細(xì)胞療法為終末期肝病帶來有效和有希望的方法

肝病每年導(dǎo)致200萬人死亡，占全球死亡人數(shù)的4%。許多類型的肝病都缺乏有效的治療方法，當(dāng)肝病發(fā)展到終末期時(shí)，通常需要肝移植。肝移植受到高成本和捐贈(zèng)器官短缺的限制。此外，移植物抗宿主病 (GVHD) 宿主疾病和終生免疫抑制的副作用阻礙了長(zhǎng)期生存。

幸運(yùn)的是，細(xì)胞療法是一種有前途的替代策略，可以緩解這一臨床挑戰(zhàn)。與原位肝移植 (OLT) 相比，細(xì)胞療法具有幾個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)，包括侵入性更小、侵入性和手術(shù)程序更簡(jiǎn)單、供體細(xì)胞可長(zhǎng)期冷凍保存以及成本更低。

近年來，細(xì)胞療法在恢復(fù)肝功能或促進(jìn)肝再生方面的治療效果已在各種臨床前動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中得到廣泛證實(shí)，使其成為治療肝衰竭和失代償性肝硬化等終末期肝病 (ESLD) 的有效和有希望的方法。

終末期肝病（ESLD）的類型和特征

ESLD是指由病毒感染、藥物過量、飲酒等多種因素所致肝功能嚴(yán)重衰退的病理狀態(tài)，主要包括急性肝衰竭 (ALF)、慢加急性肝衰竭 (ACLF) 和失代償性肝硬化。

ALF是一種發(fā)生在沒有肝病基礎(chǔ)的患者中的危及生命的疾病，其特征是肝損傷（肝功能檢查異常）、凝血病（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率[INR]>1.5）和肝性腦病 (HE)。ACLF是相對(duì)較新（2013年）描述的，是一種基于慢性肝病的嚴(yán)重肝功能急性惡化形式，其特征是器官系統(tǒng)衰竭和短期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)。

失代償性肝硬化 (DLC) 是肝硬化的一個(gè)階段，其發(fā)展已經(jīng)超出了肝功能的代償能力，其特點(diǎn)是發(fā)病率高、治療困難、死亡率高。過去幾十年來，世界各地的專家一直致力于提高ESLD患者的生存率。在這種情況下，細(xì)胞療法已成為治療ESLD的一種有前途的策略。

治療終末期肝病（ESLD）所用的細(xì)胞類型

目前用于治療ESLD的細(xì)胞類型主要可分為兩大類：肝內(nèi)細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、肝祖細(xì)胞（LPC）、膽管干細(xì)胞；肝外細(xì)胞，包括間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、多能干細(xì)胞（PSC）、造血祖細(xì)胞（HPC）、巨噬細(xì)胞，如圖1所示。

各種細(xì)胞類型均可用于治療ESLD，包括肝細(xì)胞、LPC、BTSC、PSC、HPC和巨噬細(xì)胞。MSC源自各種組織，例如骨髓、臍帶、脂肪組織、胎盤和經(jīng)血。

細(xì)胞治療肝病的機(jī)制

ESLD的細(xì)胞治療機(jī)制主要可歸納為肝細(xì)胞再生、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)三大方面。肝細(xì)胞、HPC、HepaStem及BTSC的移植主要通過肝臟再生發(fā)揮功能；PSC已用于在體外分化為肝細(xì)胞、肝細(xì)胞樣細(xì)胞及肝類器官，以重建肝實(shí)質(zhì)。巨噬細(xì)胞移植的治療作用依賴于其自身的調(diào)節(jié)功能，包括促進(jìn)肝臟再生、抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)活化、促進(jìn)活化HSC凋亡及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。HPC及MSC治療ESLD的機(jī)制復(fù)雜，詳述如下[圖2]。

肝細(xì)胞、LPC、BTSC、PSC、HPC通過三種方式促進(jìn)肝臟再生：分化或轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞/膽管細(xì)胞、激活內(nèi)源性肝細(xì)胞再生、分泌生物活性物質(zhì)促進(jìn)肝臟再生。MSCs可以通過抗纖維化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用修復(fù)損傷組織、改善肝功能，從而治療肝臟疾病。

肝臟再生

肝臟再生是一個(gè)高度組織化的過程，依賴于細(xì)胞間的通訊，從而將肝實(shí)質(zhì)高保真地恢復(fù)到損傷前的狀態(tài)。細(xì)胞移植可以通過分化或轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞，或激活宿主內(nèi)源性肝細(xì)胞的增殖來重建肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

細(xì)胞移植促進(jìn)肝臟再生的不同方式及相關(guān)細(xì)胞類型：

• 如LPC能擴(kuò)增分化為肝細(xì)胞，有望成為ESLD肝細(xì)胞或肝臟移植替代品；
• BTSC可分化為相關(guān)細(xì)胞挽救肝損傷小鼠，有臨床應(yīng)用前景；
• ESC和iPSC增殖分化能力強(qiáng)，能提供充足肝細(xì)胞來源，PSC可在體外誘導(dǎo)用于移植。
• HPC雖可分泌因子促進(jìn)細(xì)胞分化，但轉(zhuǎn)分化罕見，其促進(jìn)再生多靠與駐留肝細(xì)胞融合。
• MSCs可在體內(nèi)分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞促進(jìn)肝臟再生，但該作用存在爭(zhēng)議，目前更多研究聚焦其旁分泌作用，能分泌多種因子抑制細(xì)胞凋亡、恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)，其中IL-1Ra在急性肝損傷修復(fù)和肝臟再生中很關(guān)鍵。
• 此外，MSC衍生的外泌體（MSC-Exos）作為細(xì)胞外囊泡亞型，可遞送多種分子在肝臟再生中發(fā)揮重要作用，比如增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖、抑制肝細(xì)胞凋亡等。

間充質(zhì)干細(xì)胞抗肝纖維化的機(jī)制

基于MSC治療肝纖維化，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)傳導(dǎo)是重要機(jī)制。

一方面，MSC可調(diào)節(jié)TGF-β/Smad通路抑制纖維化，如下調(diào)SMAD3mRNA表達(dá)、增加SMAD7mRNA表達(dá)以降低相關(guān)促纖維化因子表達(dá)，且有研究證實(shí)其通過上調(diào)Caveolin1表達(dá)、抑制HSC中該通路來改善肝纖維化；此外還可通過抑制NADPH氧化酶信號(hào)、激活Notch通路抑制活化的HSCs增殖。

另一方面，如今更多研究表明MSCs抗纖維化主要靠旁分泌作用，能分泌免疫調(diào)節(jié)因子或抗纖維化蛋白來抑制HSC增殖等，發(fā)揮抗纖維化功效。

同時(shí)，MSC衍生的外泌體（MSC-Exos）、細(xì)胞外囊泡（MSCs-EVs）也能通過不同通路抑制HSC活化減輕肝纖維化，還有研究指出MSC-Exos衍生的BECN1可促進(jìn)活化HSC鐵死亡。值得一提的是，HPC給藥是通過促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞募集而非分化為巨噬細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

MSCs除了上述治療肝病的作用機(jī)制外，其另一項(xiàng)重要作用是免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，通過影響巨噬細(xì)胞的表型和功能，抑制T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞的增殖和活化，抑制ESLD中樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷細(xì)胞（NK）的分化和成熟，發(fā)揮治療作用。

其中，巨噬細(xì)胞在肝臟疾病中起著至關(guān)重要的作用，許多研究表明，MSC治療可通過產(chǎn)生免疫抑制分子和代謝產(chǎn)物，如前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子-α刺激基因6（TSG6）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、IL-10、IL-4等，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)變。

細(xì)胞療法治療終末期肝病的臨床進(jìn)展

目前廣泛用于治療ESLD的細(xì)胞類型主要有MSC和肝細(xì)胞，目前僅有少量臨床研究報(bào)道LPC、HepaStem、HSC的移植進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而PSC、BTSC、巨噬細(xì)胞在肝病治療中的應(yīng)用尚未見臨床試驗(yàn)注冊(cè)（不包括終止或撤回的試驗(yàn)）。

全球范圍內(nèi)針對(duì)ESLD的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)

在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上以“肝細(xì)胞”、“肝祖細(xì)胞（內(nèi)皮祖細(xì)胞）”、“HepaStem”、“間充質(zhì)干細(xì)胞”或“造血祖細(xì)胞/干細(xì)胞”分別搜索“肝病”一詞，共發(fā)現(xiàn)注冊(cè)了94項(xiàng)治療肝病的臨床試驗(yàn)，其中10項(xiàng)試驗(yàn)（10.6%）使用肝細(xì)胞，3項(xiàng)試驗(yàn)（3.2%）使用LPC，5項(xiàng)試驗(yàn)（5.3%）使用HepaStem，73項(xiàng)試驗(yàn)（77.7%）使用MSC，3項(xiàng)試驗(yàn)（3.2%）使用HSC。值得注意的是，雖然用于治療ESLD的細(xì)胞來源多種多樣，但應(yīng)用最廣泛的是MSC。

MSCs具有眾所周知的特性，包括易于獲取、可在體外擴(kuò)增、低免疫原性、不存在倫理問題、具有免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力，因此已成為治療肝病最有前途的細(xì)胞。

根據(jù)臨床試驗(yàn)的搜索結(jié)果，截至2024年5月，在https://www.clinicaltrials.gov/上注冊(cè)了73項(xiàng)涉及間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)集中在肝硬化 (n=51) 和肝功能衰竭 (n=16) [圖3A]。在這些MSC治療肝硬化的臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)是DLC (35%) 和病毒性肝硬化 (25%) [圖3B]。在MSC治療肝功能衰竭的臨床試驗(yàn)方面，其中一半是ACLF，35%是病毒性肝衰竭 [圖3C]。

（A）按肝病分類的MSCs臨床試驗(yàn)。（B）肝硬化中MSC相關(guān)試驗(yàn)的分類。（C）與肝功能衰竭相關(guān)的MSC相關(guān)試驗(yàn)的分類。

細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的關(guān)鍵參數(shù)包括以下幾個(gè)方面：細(xì)胞來源、患者狀態(tài)、劑量和植入途徑，以及樣本量，這些必須標(biāo)準(zhǔn)化才能推進(jìn)臨床應(yīng)用。

因此，我們?cè)诒?中總結(jié)了針對(duì)ESLD（包括肝硬化和肝衰竭）的細(xì)胞治療代表性臨床試驗(yàn)，旨在為未來研究人員制定臨床方案提供參考。

ACLF：慢加急性肝衰竭；Ad-MSCs：脂肪組織來源的 MSCs；ALF：急性肝衰竭；BM-MSCs：骨髓來源的 MSCs；ESLD：終末期肝病；HPCs：造血祖細(xì)胞；LPCs：肝祖細(xì)胞；MenSCs：月經(jīng)血來源的 MSCs；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞；UC-MSCs：臍帶來源的 MSCs。

顯然，MSC已成為細(xì)胞治療最有前途的候選細(xì)胞，并廣泛應(yīng)用于治療各種ESLD的臨床試驗(yàn)。這些臨床研究大部分對(duì)患者進(jìn)行了超過6個(gè)月的隨訪，并驗(yàn)證了MSC輸注的安全性。

其中，2021年，一項(xiàng)“間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪研究”（時(shí)間最長(zhǎng)（75個(gè)月）、樣本量最大（219例））證明，接受MSC治療的患者肝功能明顯改善，總生存率增加，且未出現(xiàn)任何治療相關(guān)并發(fā)癥。

值得注意的是，2023年，一項(xiàng)系統(tǒng)性薈萃分析研究了間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性。對(duì)11項(xiàng)臨床試驗(yàn)（最終共計(jì)13項(xiàng)研究和854名患者）的匯總分析表明，MSC療法在六個(gè)月內(nèi)顯著提高了ALB水平并降低了MELD評(píng)分，且沒有任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

同年，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)科發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)過去十年關(guān)于MSC療法治療肝硬化或肝功能衰竭患者的臨床研究的薈萃分析進(jìn)一步支持了MSC療法改善肝功能（包括MELD評(píng)分、ALB水平和TB水平）并延長(zhǎng)生存率，且沒有嚴(yán)重的副作用或不良事件。

中國(guó)細(xì)胞治療終末期肝病的臨床試驗(yàn)

中國(guó)是肝病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，有近4億肝病患者，主要為乙肝病毒（HBV）和代謝性非酒精性脂肪肝（NAFD）。最近的一項(xiàng)全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，中國(guó)NAFD的患病率從23.8%上升至29%。同時(shí)，中國(guó)有7400多萬人感染HBV，慢性乙肝復(fù)發(fā)可引發(fā)ACLF，進(jìn)一步加劇肝病負(fù)擔(dān)。

近年來，中國(guó)肝病學(xué)家和研究人員在肝病預(yù)防、診斷、管理和治療等領(lǐng)域不斷取得突破，細(xì)胞治療，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞治療取得了重大成果，為抗擊肝病帶來了新的希望。

1、細(xì)胞治療成果：中國(guó)肝病學(xué)家在細(xì)胞治療尤其MSC治療方面取得成果，2012年就有報(bào)道稱MSC治療可改善相關(guān)肝病患者肝功能并降低ESLD模型評(píng)分。

2、臨床試驗(yàn)情況：過去十年，MSC治療ESLD臨床試驗(yàn)廣泛開展，截至2024年5月，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)40個(gè)相關(guān)試驗(yàn)方案，多與肝硬化和肝功能衰竭治療有關(guān)，常用細(xì)胞是臍帶來源的MSC，大多為I期和II期試驗(yàn)（圖4）。

（A）按肝病分類的MSCs臨床試驗(yàn)。（B）按不同MSCs來源分類的ESLD臨床試驗(yàn)。（C）按臨床階段分類的MSCs治療ESLD的臨床試驗(yàn)。

3、注冊(cè)項(xiàng)目信息：為規(guī)范干細(xì)胞臨床研究，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需先完成機(jī)構(gòu)注冊(cè)再完成項(xiàng)目注冊(cè)。截至2023年12月，國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)17個(gè)干細(xì)胞治療ESLD臨床研究注冊(cè)項(xiàng)目，廣泛使用MSC，針對(duì)失代償性肝硬化和肝功能衰竭。

4、干細(xì)胞藥物獲批：新藥上市要經(jīng)過多個(gè)階段及IND申請(qǐng)程序。自2018年干細(xì)胞藥物新政實(shí)施至2024年5月，有8個(gè)治療ESLD的干細(xì)胞藥物獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入IND，大部分為臍帶來源的MSCs（表2）。

干細(xì)胞治療終末期肝病的未來展望

一、現(xiàn)狀與需求背景

目前，終末期肝病（如肝衰竭、失代償性肝硬化等）死亡率頗高，雖然肝移植是唯一有效的治療手段，但面臨著供體肝臟短缺以及免疫抑制相關(guān)并發(fā)癥等難題，這就迫切需要開發(fā)新的治療策略來應(yīng)對(duì)，干細(xì)胞治療在此背景下應(yīng)運(yùn)而生，并展現(xiàn)出一定潛力。 

二、已取得的成果及優(yōu)勢(shì)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療等干細(xì)胞療法已被廣泛證實(shí)能夠恢復(fù)重癥肝病患者的肝功能，減輕肝損傷，有助于推動(dòng)細(xì)胞治療在臨床上的應(yīng)用。例如，其可以通過多種機(jī)制參與肝臟修復(fù)，像分化為肝細(xì)胞來替代受損的宿主肝細(xì)胞，或者分泌多種生物活性因子調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生以及抗纖維化等，為改善ESLD患者的病情帶來希望。

三、面臨的挑戰(zhàn)

1.臨床研究方面：現(xiàn)階段關(guān)于干細(xì)胞治療ESLD的臨床試驗(yàn)大多是單中心、小樣本研究，缺乏大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有力支撐，距離廣泛的臨床應(yīng)用仍存在一定差距。要想真正實(shí)現(xiàn)普遍應(yīng)用，還需要進(jìn)一步積累更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)，驗(yàn)證其長(zhǎng)期有效性和安全性。

2.細(xì)胞層面：需要解決諸如獲取高質(zhì)量的干細(xì)胞、提高干細(xì)胞植入率以減少免疫排斥反應(yīng)、保障植入干細(xì)胞能發(fā)揮長(zhǎng)期穩(wěn)定的治療效果等問題。而且對(duì)于干細(xì)胞具體的作用機(jī)制、最佳的細(xì)胞來源、最適宜的細(xì)胞類型等還需要更深入的研究明確。 

3.治療方案優(yōu)化：在治療方案上，像治療時(shí)機(jī)的精準(zhǔn)把握、合適劑量的確定以及最佳輸注途徑的選擇等都有待進(jìn)一步優(yōu)化，以此來提高干細(xì)胞治療的特異性、安全性以及可控性。

四、未來發(fā)展方向

1.聯(lián)合治療趨勢(shì)：干細(xì)胞移植與常規(guī)藥物相結(jié)合被證明對(duì)肝病治療有顯著的療效，未來多種干細(xì)胞聯(lián)合治療或者干細(xì)胞與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療可能是重要的發(fā)展方向。

• 比如傳統(tǒng)藥物聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞、自體單個(gè)核細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）比單純傳統(tǒng)治療效果更好，自體肝干細(xì)胞（HSC）和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合輸注對(duì)部分肝病患者也是安全且能增強(qiáng)療效、延長(zhǎng)肝功能改善持續(xù)時(shí)間的。 

2.技術(shù)創(chuàng)新助力：

• 細(xì)胞預(yù)處理技術(shù)：通過對(duì)干細(xì)胞（如MSCs）進(jìn)行缺氧、無血清培養(yǎng)、細(xì)胞因子預(yù)處理等體外預(yù)處理手段，模擬體內(nèi)應(yīng)激環(huán)境，引發(fā)干細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，從而增強(qiáng)其活力和治療效果，這方面技術(shù)有望不斷完善和拓展應(yīng)用。

• 構(gòu)建疾病模型與組織工程：鑒于當(dāng)前動(dòng)物模型存在不能充分反映人類疾病真實(shí)狀況的局限，未來可構(gòu)建患者來源或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的肝臟類器官模型，并結(jié)合器官芯片技術(shù)來模擬人類肝臟疾病，作為測(cè)試平臺(tái)。當(dāng)這些人體仿生肝臟微生理系統(tǒng)模型對(duì)療效和毒性數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)價(jià)值得到充分驗(yàn)證后，有望用人體3D體外肝臟組織模型取代動(dòng)物研究。同時(shí)，利用水凝膠、生物打印等技術(shù)，結(jié)合干細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的肝細(xì)胞或肝細(xì)胞樣細(xì)胞來構(gòu)建肝臟類器官，為移植提供更多功能性的肝細(xì)胞資源。
• 人源化動(dòng)物模型應(yīng)用：人源化肝臟小鼠模型可用于模擬人體肝臟的細(xì)胞組成、組織結(jié)構(gòu)和功能特征，幫助深入研究肝臟代謝微環(huán)境、探尋治療靶點(diǎn)和解析作用機(jī)制，為干細(xì)胞治療ESLD的研發(fā)提供更好的參考依據(jù)。

總體而言，干細(xì)胞治療終末期肝病雖然目前還面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入以及相關(guān)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，其在未來有望成為改善ESLD患者預(yù)后、提高生存率的重要治療手段，前景較為廣闊。

參考資料：Zhang L, Deng Y, Bai X, Wei X, Ren Y, Chen S, Deng H. Cell therapy for end-stage liver disease: Current state and clinical challenge. Chin Med J (Engl). 2024 Dec 5;137(23):2808-2820. doi: 10.1097/CM9.0000000000003332. Epub 2024 Nov 18. PMID: 39602326; PMCID: PMC11649288.

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