膝關節的半月板是一種楔形的纖維軟骨組織，外緣較厚，內緣較薄。半月板附著在股骨髁和脛骨表面之間，內側半月板覆蓋60%的脛股骨表面，外側半月板覆蓋90%的關節面。水和膠原組織分別占半月板組成的72%和22%。在22%的膠原蛋白組織中，80% 是I型膠原蛋白，20%是II型膠原蛋白。值得注意的是，膠原蛋白類型的分布不同，因為I型膠原蛋白纖維形成一個充滿間質細胞、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白的網絡結構。間質細胞的表型在外周有更多的成纖維細胞樣細胞，在內緣有更多的軟骨細胞樣細胞。半月板的主要功能是分散負荷、減少接觸應力、吸收沖擊、潤滑關節和維持本體感覺。
由上下動脈形成的環狀毛細血管可為外周半月板邊緣10%–25%、內半月板邊緣10%–30%以及半月板前角和后角的組織提供有限的血流。當這些毛細血管進入半月板時，通常分為上、中、下三層，這是半月板損傷后自我修復的基礎。
然而，在半月板的其余部分，沒有明顯的血管營養，但膜狀滑膜層覆蓋在半月板表面并提供滑液，這是組織有限生長修復的主要來源。安德森等人推薦了1區（輪輞寬度<3mm）、2區（輪輞寬度3至<5mm）和3區（輪輞寬度≥5mm）的分類系統。
Meniscofemoral和meniscotibial，或1區，通常也稱為外三分之一或紅-紅 (R/R) 撕裂。位于中間三分之一（2區）的眼淚被歸類為紅白（R/W）眼淚，位于內三分之一（3區）的眼淚被稱為白-白（W/W）眼淚。R/W撕裂發生在外側和中間三分之一區域的交界處，距半月板附件約4毫米，血管供應主要在撕裂的外側三分之一處。W/W 撕裂位于沒有血液供應的區域（圖2）。
R-R，紅-紅；R-W，紅白；W-W，白白。R-R區血供良好，如果撕裂很小，有時可以自行愈合，不一定需要手術治療。R-W區供血部分，自愈能力低。W-W區幾乎沒有血液供應，該區域的撕裂不會自行愈合。
半月板損傷與損傷的形狀和損傷期間的壓力狀態有關。半月板損傷的類型包括傾斜（鸚鵡嘴）、水平（剝落）、徑向、垂直（縱向）和桶柄狀撕裂（圖1）。斜（鸚鵡嘴）撕裂是一種輕微的半月板損傷，從半月板的自由邊緣撕裂到半月板的中部，影響上下表面。如果損傷撕裂整個半月板，則應稱為徑向撕裂。水平（散裂）撕裂的半月板就像松餅一樣，撕裂中心層，但可能不會影響表面，而垂直（縱向）撕裂與半月板邊緣平行。損傷類型可存在于紅區或白區，若伴有半月板游離緣翻轉，則應稱為桶柄樣撕裂。
如前所述，半月板修復能力與損傷類型之間存在關系。一些損傷，例如斜（鸚鵡嘴）撕裂和徑向撕裂，通常穿過白色區域，即使用縫線或Fast-fix 縫合半月板也不容易治愈。桶柄樣撕裂是一種嚴重的半月板損傷。
半月板損傷的類型包括垂直（A）、徑向（B）、水平（C）、桶柄狀撕裂（D）和傾斜（E）。由上下動脈形成的環狀毛細血管可以為半月板外側緣10%~25%、半月板內側緣10%~30%以及半月板前角和后角的組織提供有限的血流（紅色區域，F）。白色區域的軟骨自我修復能力有限；由于缺乏自愈能力，患者可能會出現持續和反復的癥狀，以及加重的傷害。
正如我們對半月板血液供應描述的特征一樣，這些眼淚的自我修復能力有限。患者可能會出現持續和反復的癥狀，以及由于缺乏自愈能力而加重的傷害。此外，半月板無血管區修復手術的失敗率高達18%，因此半月板部分切除已成為臨床首選的治療方法。研究表明，即使在半月板損傷合并前交叉韌帶損傷的情況下，半月板的部分切除也會導致側膝骨關節炎的發病率增加10-20倍在半月板完全切除的患者中，骨關節炎的發生率甚至更高。
因此，我們的系統評價匯總了多項研究，旨在：
- (i) 回顧使用MSCs治療半月板損傷（特別是無血管區）的體內實驗；
- (ii) 評估不同來源的MSCs在治療動物和人類半月板損傷方面的功效；
- (iii) 找到證據支持關節內注射干細胞可作為治療半月板損傷的新方法。
間充質干細胞治療半月板損傷的體內研究
干細胞治療半月板損傷的臨床研究現狀
半月板的細胞學處理誘導半月板成纖維細胞分化和成熟。最近的技術已經誘導了MSCs的分化（圖1）。間充質干細胞是分布在許多人體器官中的多能干細胞，包括骨骼肌、胰腺、脂肪組織、胎盤、骨骼和骨髓。無論來源如何，所有MSC在成骨、脂肪生成和軟骨生成方面都具有相似的能力。臨床常用的間充質干細胞來源于骨髓、脂肪組織、臍帶血和牙髓。
作為關節囊的結構特點，膝關節是一個相對封閉的空間。制備好的干細胞制劑可以通過皮膚直接注入關節腔內。
研究人員比較了最常用于半月板的不同MSC（來自骨髓、半月板、滑膜、脂肪組織、肌肉、韌帶和骨膜）的能力，發現骨髓來源的MSC具有最高的分化潛能，其次是滑膜衍生的MSC。然而，在決定診所的細胞來源時，還應考慮檢索的難易程度、創傷的大小和可選擇材料的范圍。由于這些因素，脂肪間充質干細胞具有不可替代的優勢。
干細胞移植治療半月板損傷的動物試驗
越來越多的研究人員開始關注MSCs在體外修復半月板損傷的能力（表1）。
干細胞移植治療半月板損傷臨床案例研究
MSCs用于半月板修復的臨床實驗只有兩個（表2）。一項是一名32歲女性的病例報告，另一項是一項多中心、隨機、雙盲對照研究，招募了55名內側半月板損傷的受試者。
| 時間 | 研究型 | 納入標準 | 注射 | 觀察時間及評價指標 | 結果 |
|---|---|---|---|---|---|
| 帕克等人, 2013 | 病例報告 | 32歲，女性 | 混合注射富含血小板的血漿、氯化鈣和低劑量自體脂肪間充質干細胞（術后14天）；富含血小板的血漿和氯化鈣（術后 28 天） | 視覺模擬評分 (VAS) 評分和 MRI（術后3個月） | 患者癥狀改善，重復核磁共振顯示撕裂的半月板幾乎完全消失 |
| 范斯內斯等人，2012 | 多中心、隨機、雙盲對照研究 | 55 名受試者患有內側半月板損傷 | A組：骨髓間充質干細胞（5×107）、人血清白蛋白、透明質酸鈉、血漿；B組：骨髓間充質干細胞（1.5×108）；C組：透明質酸鈉 | VAS評分和 MRI（術后12 個月） | 在接受間充質干細胞治療后，患有骨關節炎變化的患者中，疼痛減輕的比例較高。 |
自體脂肪間充質干細胞治療半月板損傷
據報道，一名32歲女性的內側半月板出現2級撕裂并接受了自體脂肪MSCs治療。抽脂當天和術后3天、7天進行關節腔注射，再用CaCl2注射PRP和透明質酸（1mL）以與第一天相同的方式注射。術后14天進行富含血小板血漿、氯化鈣和低劑量地塞米松的混合注射。術后28天注射富含血小板的血漿和氯化鈣。隨訪3個月后，患者報告疼痛明顯減輕。她的視覺模擬評分（VAS）評分顯著降低，MRI顯示半月板“幾乎完全修復”。
骨髓間充質干細胞治療半月板損傷
已進行了一項多中心、隨機、雙盲對照研究。從七個醫療中心招募了總共55名內側半月板損傷的受試者，并隨機分為三組。A組腔內注射含有5×107個骨髓間充質干細胞、人血清白蛋白、透明質酸鈉和血漿的骨髓間充質干細胞復合物；B組腔內注射含有1.5×108的骨髓間充質干細胞復合物間充質干細胞；C組半月板切除術后7天腔內注射透明質酸鈉作為對照。骨髓間充質干細胞來自骨髓庫。半月板體積在術后12個月通過半定量MRI分析，增長大于15%被認為是陽性。
結果顯示，A組24%的患者和B組6%的患者呈陽性生長，而C組沒有患者出現陽性生長，說明腔內注射骨髓間充質干細胞可促進半月板再生。此外，同樣患有軟骨退變的患者在接受間充質干細胞治療后疼痛明顯減輕；對照組患者癥狀沒有明顯緩解。這被認為是循證醫學的一級證據。
討論：目前，雖然關節鏡下半月板部分切除術是治療半月板損傷的主要方法，但組織工程和間充質干細胞治療半月板損傷的新技術也開始了初步的臨床探索。
臨床研究發現間充質干細胞治療半月板損傷的機制包括：
- 1、MSCs可以直接分化成纖維軟骨細胞；
- 2、間充質干細胞自身可提供大量細胞因子和信號因子，增強細胞活力和細胞增殖，減少細胞凋亡；
- 3、間充質干細胞可以遷移到損傷部位進行廣泛的增殖和抗炎。
結論
幾項研究表明，間充質干細胞療法在促進半月板再生和修復方面表現出顯著的功效。已經發現，除了作為具有多向分化能力的種子細胞外，MSCs還可以通過自分泌或旁分泌信號傳導分泌細胞因子或生長因子 . 在干細胞的調控下，包括TGF-β、IGF-1、骨形態發生蛋白（BMP）和成纖維細胞生長因子（FGF）在內的細胞因子水平增加了數百倍。
同時，間充質干細胞可以通過旁分泌調節多種抗炎細胞因子，如白細胞介素（IL）-10、TGF-β和前列腺素E2來抑制損傷引起的炎癥，從而為半月板愈合提供適當的微環境。間充質干細胞可以在半月板修復過程中產生滑膜組織，為半月板提供更多的營養。
目前，大量臨床前研究表明，體內注射間充質干細胞治療半月板損傷是一種安全、可靠、高效的半月板損傷修復方法。
參考資料：Dai TY, Pan ZY, Yin F. In Vivo Studies of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Meniscus Injury. Orthop Surg. 2021 Dec;13(8):2185-2195. doi: 10.1111/os.13002. Epub 2021 Nov 8. PMID: 34747566; PMCID: PMC8654668.
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