引言：急性腎損傷 (AKI) 是一種常見且嚴(yán)重的臨床問題，與高死亡率、長住院時(shí)間和高醫(yī)療資源消耗有關(guān)。大約四分之一的AKI幸存者會(huì)發(fā)展為慢性腎病。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有抗細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和促血管生成特性的多能干細(xì)胞。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療急性腎損傷的潛在新療法。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但結(jié)果不一致。該試驗(yàn)調(diào)查了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷后是否可以改善腎臟恢復(fù)和死亡率。

方法和分析：100名患有嚴(yán)重AKI的受試者將參加這項(xiàng)患者設(shè)盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。參與者將被隨機(jī)分配在第0天和第7天接受兩劑MSC或安慰劑（鹽水）。將使用市售的ELISA試劑盒測(cè)量腎損傷和修復(fù)的尿液生物標(biāo)志物。主要結(jié)果指標(biāo)是輸注MSC后前28天內(nèi)腎功能水平的變化。

倫理與傳播：該研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究結(jié)果將通過公共和科學(xué)渠道傳播。

試用注冊(cè)號(hào)：NCT04194671。

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間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案

急性腎損傷（AKI）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，其特點(diǎn)是腎功能突然喪失，對(duì)發(fā)病率和死亡率有重要影響。較高的血清肌酐與AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。重度AKI患者，即在48小時(shí)內(nèi)基線肌酐翻倍或尿量低于0.5mL/kg/小時(shí)超過12小時(shí)的患者，比輕度AKI患者更容易死亡。

致病因素：急性腎損傷有多種因素，例如手術(shù)、缺氧、藥物、敗血癥、炎癥、機(jī)械創(chuàng)傷、基于導(dǎo)管的干預(yù)、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和移植后程序，都可能導(dǎo)致AKI。AKI主要由缺血再灌注損傷（IRI）、感染和藥物引起，AKI可能發(fā)展為慢性腎病（CKD）甚至終末期腎病。大約25%的AKI幸存者會(huì)發(fā)展為CKD。AKI治療（包括對(duì)癥治療和支持治療）的效果仍然不足。因此，制定有效的治療策略來治療嚴(yán)重的AKI非常重要。

急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制：包括急性腎小管損傷、活性氧 (ROS) 生成、炎癥反應(yīng)激活、腎小管上皮細(xì)胞凋亡、炎性細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的廣泛釋放。因此，降低免疫反應(yīng)和改善腎組織損傷是AKI的一種潛在治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 已用于許多人類疾病的基于細(xì)胞的治療。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用是由于旁分泌作用。已提出間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復(fù)特性。MSC在動(dòng)物模型中顯著減弱急性IRI。因此，MSCs用于AKI治療的臨床應(yīng)用前景廣闊。

注冊(cè)號(hào)碼	地位	研究題目	干預(yù)措施	國家
NCT01275612	取消	順鉑誘導(dǎo)的實(shí)體器官癌患者急性腎功能衰竭中的間充質(zhì)干細(xì)胞	MSC輸液	意大利
NCT00733876	完全的	心臟手術(shù)后急性腎損傷的同種異體多能基質(zhì)細(xì)胞治療	多能基質(zhì)細(xì)胞	美國
NCT01602328	終止	一項(xiàng)評(píng)估ac607治療心臟手術(shù)受試者腎損傷的安全性和有效性的研究	AC607	美國
NCT03015623	主動(dòng)，不招人	接受持續(xù)性腎臟替代治療的急性腎損傷受試者的細(xì)胞療法研究	SBI-101	美國
NCT04194671	尚未招聘	間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥急性腎損傷的臨床試驗(yàn)	間充質(zhì)干細(xì)胞	中國
NCT04445220	招聘中	接受腎臟替代治療的 COVID-19 急性腎損傷受試者的細(xì)胞治療研究	SBI-101	美國

• AC607，一種異體MSCs產(chǎn)品；AKI，急性腎損傷；MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞；SBI-101，一種體外基質(zhì)細(xì)胞療法。

已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床研究（表1）。間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟手術(shù)后AKI的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以防止心臟手術(shù)后腎功能的惡化，減少住院時(shí)間和再入院的需要，并改善腎功能的長期結(jié)果。

然而，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，心臟手術(shù)后輸注同種異體MSC不會(huì)縮短腎功能恢復(fù)的時(shí)間。鑒于尚不清楚MS間充質(zhì)干細(xì)胞是否可以改善急性腎損傷患者的腎功能，并且由于嚴(yán)重急性腎損傷的死亡率很高，這些結(jié)果促使我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn) (RCT) 來測(cè)試間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性急性腎損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案

方法與分析

我們?cè)趪?yán)重AKI患者中設(shè)計(jì)了一項(xiàng)患者盲法、隨機(jī)、平行安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)；我們將在第0天和第7天隨機(jī)分配患者接受1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg劑量的MSCs或安慰劑。每人的細(xì)胞總數(shù)不超過1×10⁸個(gè)。這項(xiàng)單中心研究將在中國北京中國人民解放軍腎病研究所中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科進(jìn)行。該研究的概述如圖1所示。

任何可能影響患者安全性或有效性結(jié)果的研究設(shè)計(jì)或樣本量的方法學(xué)變化，將在實(shí)施前由倫理委員會(huì)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究參與者

符合以下標(biāo)準(zhǔn)的參與者將被納入：

• (1) 嚴(yán)重AKI，定義為48小時(shí)內(nèi)血清肌酐水平比基線肌酐水平增加兩倍以上和/或尿量持續(xù)<0.5mL/kg/小時(shí)超過12小時(shí); 將納入前3個(gè)月的最低血清肌酐值作為基線值。如果數(shù)據(jù)不可用，血清肌酐基線值是使用腎病飲食改良研究 (MDRD) 方程估計(jì)的，假設(shè)估計(jì)的腎小球?yàn)V過率 (eGFR) 為75mL/min*1.73m2; 
• (2) 年齡在18歲至65歲之間；
• (3) 愿意給予書面知情同意或有法律上可接受的代表愿意提供同意和
• (4) 遵守程序和研究訪問時(shí)間表的能力，包括出院后的隨訪。

研究成果

主要結(jié)果是接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)兩組（MSC治療組與安慰劑對(duì)照組）腎功能（肌酐）的差異。這些實(shí)驗(yàn)室測(cè)量結(jié)果在中國解放軍總醫(yī)院中心臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了分析。

次要終點(diǎn)如下：

• 接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)依賴 RRT。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)腎臟完全恢復(fù)（完全恢復(fù)是指存活，免RRT且血清肌酐（SCR）下降至不超過基線水平的1.5倍。基線肌酐定義為最低血清肌酐納入前3個(gè)月的值；如果數(shù)據(jù)不可用，則使用MDRD方程估計(jì)血清肌酐基線值，假設(shè)eGFR為75 mL/min*1.73m2）。
• 接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)部分腎功能恢復(fù)（部分恢復(fù)是指存活，無RRT且SCR高于基線肌酐水平1.5倍）。
• 幸存者和接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)死亡的患者的ICU和住院時(shí)間。
• 接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)的不良事件。

討論：嚴(yán)重AKI與患者的高死亡率相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞療法在臨床前和臨床研究中都顯示出最有吸引力的結(jié)果。

目前，在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床試驗(yàn)僅有3項(xiàng)。其中兩篇已經(jīng)完成，一篇正在招募科目。由于兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)論相反，證據(jù)稀缺，這些不一致的結(jié)論還需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。我們的研究旨在確定臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)嚴(yán)重急性腎損傷的影響。

試用狀態(tài)：患者招募于2021年12月31日開始，并將于2022年12月31日完成。

參考資料：

Yang Y, Gao J, Wang S, et al.Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial.BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

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