概述：自閉癥和自閉癥譜系障礙 (ASD) 是復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙。ASD的臨床定義是溝通、社交技能以及重復(fù)和/或限制性興趣和行為方面的缺陷。隨著ASD患病率的迅速增加，對(duì)自閉癥有效療法的需求是生物醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。

目前可用的藥物不針對(duì)核心癥狀，可能有明顯的不良副作用，主要是緩解消極行為。分子和再生干預(yù)的發(fā)展正在迅速發(fā)展，醫(yī)學(xué)對(duì)干細(xì)胞療法寄予厚望。細(xì)胞可以設(shè)計(jì)為針對(duì)觀察到的ASD的分子機(jī)制，即異常的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、線粒體功能障礙、血腦屏障破壞和慢性腸道炎癥。目前，干細(xì)胞的旁分泌、分泌組和免疫調(diào)節(jié)作用似乎是ASD治療應(yīng)用的可能機(jī)制。

本綜述將重點(diǎn)關(guān)注各種類型干細(xì)胞治療自閉癥的潛在用途：胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞和成體干細(xì)胞作為治療自閉癥的靶點(diǎn)。

自閉癥譜系障礙：概述

根據(jù)美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)出版的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-IV），自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復(fù)雜、嚴(yán)重、異質(zhì)的神經(jīng)發(fā)育障礙。自閉癥的核心特征是社交互動(dòng)和溝通技巧功能障礙、興趣受限、重復(fù)和刻板的言語和非言語行為。

一些生化和細(xì)胞事件與ASD相關(guān)：氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、甲基化能力降低、谷胱甘肽產(chǎn)生受限、線粒體功能障礙、腸道菌群失調(diào)和炎癥、有毒金屬負(fù)荷增加、解毒受損和大腦內(nèi)在免疫系統(tǒng)失調(diào)（包括自身免疫和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活）。盡管有大量證據(jù)表明自閉癥發(fā)展過程中存在潛在的免疫毒理學(xué)事件，但ASD發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)的確切起源仍有待充分闡明。

同樣，目前批準(zhǔn)的藥物療法未能解決記錄在案的生物學(xué)異常，而僅針對(duì)特定的行為癥狀（即激動(dòng)或多動(dòng)）。其他可用的ASD治療方法可分為行為、營養(yǎng)和生物醫(yī)學(xué)方法，但尚未普遍接受明確的標(biāo)準(zhǔn)方法。由于很少有控制良好的臨床試驗(yàn)，臨床醫(yī)生面臨著基于有限生物標(biāo)志物制定個(gè)性化干預(yù)措施的復(fù)雜挑戰(zhàn)。在ASD中觀察到的表觀遺傳、神經(jīng)免疫學(xué)和環(huán)境變化的新發(fā)現(xiàn)表明，干細(xì)胞療法可能成為治療自閉癥綜合征的潛在干預(yù)措施，同時(shí)加強(qiáng)未來自閉癥管理的早期干預(yù)。

干細(xì)胞治療自閉癥的特性

人們普遍認(rèn)為，干細(xì)胞療法代表了分子和再生醫(yī)學(xué)的未來，用于治療原本無法治愈的人類疾病。干細(xì)胞也適用于開發(fā)基于細(xì)胞的患者特異性藥物療法。因此，希望干細(xì)胞為ASD提供新的治療選擇。在ASD中觀察到的免疫和神經(jīng)失調(diào)為干細(xì)胞療法提供了特定的目標(biāo)。

干細(xì)胞具有幾個(gè)有用的特性，這表明ASD有潛在的治療應(yīng)用。這些是

1、它們的自我更新能力：干細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多相同的干細(xì)胞；

2、分化過程：通過它，細(xì)胞產(chǎn)生更多的分化細(xì)胞；

3、旁分泌調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞合成并釋放出復(fù)雜的可植入“生物藥”，能夠調(diào)節(jié)受體的細(xì)胞分化、組織器官修復(fù)和抗炎作用。干細(xì)胞的細(xì)胞類型和程序決定了其潛在的旁分泌藥理學(xué)。

干細(xì)胞的生物制藥：干細(xì)胞的這些旁分泌功能（即生物藥學(xué)或分泌組）引起了很多關(guān)注 。已經(jīng)有人提出，在基于ASD細(xì)胞的治療中，可以通過干細(xì)胞介導(dǎo)的積極作用通過營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)特性來實(shí)現(xiàn)。

移植的干細(xì)胞（無論是自體的還是供體的）能夠通過兩種建議的機(jī)制影響受體免疫系統(tǒng)：

細(xì)胞間接觸激活機(jī)制，移植的干細(xì)胞通過該機(jī)制將促炎巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為抗炎巨噬細(xì)胞；旁分泌-分泌活動(dòng)，值得注意的是，ASD與顯著的免疫改變和促炎細(xì)胞因子過度產(chǎn)生有關(guān)。

我們提出，通過這些機(jī)制，干細(xì)胞可以同時(shí)平衡免疫系統(tǒng)異常，同時(shí)激活受損組織內(nèi)的內(nèi)源性恢復(fù)機(jī)制，促進(jìn)功能缺陷的恢復(fù)。移植干細(xì)胞替代受體細(xì)胞雖然可能有益，但不是有效干細(xì)胞治療的必要先決條件，因?yàn)檫@些其他機(jī)制可能具有足夠的恢復(fù)性。

胚胎干細(xì)胞治療自閉癥

除了倫理爭議之外，胚胎干細(xì)胞 (ESC) 是源自胚胎發(fā)育早期階段的多能干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是從囊胚期植入前胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中獲得的，即桑椹胚期的單個(gè)卵裂球。它們的多能性意味著分化成所有三個(gè)潛在胚層的能力：外胚層、中胚層和內(nèi)胚層。

在ASD中，已經(jīng)證明免疫細(xì)胞比率的改變有時(shí)與T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān)。ESCs分化成造血細(xì)胞譜系的能力，產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的所有血細(xì)胞類型和亞型（即T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突細(xì)胞），可用于免疫改變的病理，如ASD ，這需要以抗原特異性方式誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。有人對(duì)ESC的使用提出了一些擔(dān)憂。迄今為止，ESC的安全性、有效性和長期益處都不是最理想的。體內(nèi)植入未分化的ESC后看到的畸胎瘤形成及其無法控制的細(xì)胞增殖提供了一些關(guān)鍵問題，阻礙了胚胎干細(xì)胞移植的臨床轉(zhuǎn)移。

迄今為止，與使用成體干細(xì)胞進(jìn)行的大量試驗(yàn)相比，僅使用ESC進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)有證據(jù)。

最近，倫敦國王學(xué)院已將純種人類胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 存入英國干細(xì)胞庫，其純度可能足以用于治療。這些hESC被認(rèn)為是在經(jīng)過認(rèn)證的制造條件下生產(chǎn)的高質(zhì)量和“臨床級(jí)”細(xì)胞，無需使用任何通常需要的動(dòng)物細(xì)胞或產(chǎn)品。

胎兒干細(xì)胞治療自閉癥

胎兒干細(xì)胞 (FSC) 是駐留在胎兒組織內(nèi)的亞群。除FSC外，胎兒衍生的組織通常還包含定型和分化細(xì)胞。這些胎兒組織及其相關(guān)的FSC分為3個(gè)亞型：外胚層（包括腦）、中胚層和內(nèi)胚層。它們具有很大的臨床應(yīng)用潛力；因?yàn)樗鼈兙哂虚g充質(zhì)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)功能，但表現(xiàn)出更大的擴(kuò)增能力和增強(qiáng)的可塑性。事實(shí)上，胎兒干細(xì)胞比新生兒和成人細(xì)胞更快速、更容易和更有效地重編程為多能性。這些因素可能有助于同種異體胎兒干細(xì)胞移植在治療自閉癥中的成功。

據(jù)報(bào)道，胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，具有穩(wěn)定的表型，并且表現(xiàn)出較少的衰老。此外，與ESC不同，它們不能在移植后形成畸胎瘤，而是從原本會(huì)被丟棄的組織中獲得。

胎兒組織移植已成為神經(jīng)退行性疾病患者潛在的對(duì)癥治療和疾病管理選擇。從妊娠早期人類胎兒分離的細(xì)胞在移植后具有存活的能力，獲得成熟的神經(jīng)元表型，并介導(dǎo)功能效應(yīng)。FSC的益處可能是由于對(duì)宿主組織（特別是免疫、腦和胃腸道組織）的旁分泌營養(yǎng)作用，而不是細(xì)胞替代。FSC能夠產(chǎn)生和釋放幾種可擴(kuò)散的神經(jīng)營養(yǎng)和生長因子。它們抑制促炎細(xì)胞因子的能力是可能應(yīng)用于ASD治療的另一個(gè)關(guān)鍵作用機(jī)制。

成體干細(xì)胞類型

間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 移植或自體再植入可能是再生醫(yī)學(xué)未來的有用治療工具。它們是中胚層來源的自我更新前體細(xì)胞，主要存在于兒童和成人的骨髓和脂肪中，可分化為骨髓的骨、脂肪、軟骨和基質(zhì)細(xì)胞。

我們已經(jīng)討論了間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的作用機(jī)制。

簡而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激宿主受損組織中的可塑性反應(yīng)，合成和分泌促進(jìn)存活的生長因子，通過提供局部再神經(jīng)支配來恢復(fù)突觸遞質(zhì)的釋放，整合到現(xiàn)有的神經(jīng)和突觸網(wǎng)絡(luò)中，并恢復(fù)可塑性。間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用似乎是間充質(zhì)干細(xì)胞移植帶來的功能益處最合理和合理的機(jī)制。事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的營養(yǎng)和生長；這些生物因子可以激活受損組織內(nèi)的內(nèi)源性恢復(fù)機(jī)制，有助于恢復(fù)因損傷而喪失的功能。

神經(jīng)干細(xì)胞

用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的另一種有前途的干細(xì)胞類型是特定的神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 或神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC)。神經(jīng)干細(xì)胞可以從胎兒和成體干細(xì)胞中分離出來。這些多能細(xì)胞顯示出自我更新能力，并能夠產(chǎn)生哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種細(xì)胞類型。整合到神經(jīng)組織、替換受損細(xì)胞和重建神經(jīng)回路的能力是NSCs的主要特征，具有治療自閉癥的潛在用途。

在自閉癥中，興奮性和抑制性皮層神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致小柱結(jié)構(gòu)異常和皮層功能失衡。一小部分ASD患者表現(xiàn)出幾個(gè)突觸相關(guān)基因的損傷。移植的NPC可以通過其對(duì)大腦微環(huán)境變化的局部貢獻(xiàn)來促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)。

結(jié)論

干細(xì)胞療法為自閉癥提供了一種需要的新型治療方式。幾種干細(xì)胞類型可能適用于自閉癥治療。其中，神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞似乎表現(xiàn)出一些生物學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，基于細(xì)胞的療法的長期安全性尚未確定，迫切需要臨床前動(dòng)物模型來推進(jìn)這一研究領(lǐng)域。

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