介紹

慢性缺血性心臟病仍然是全世界發(fā)病和死亡的主要原因，50%的診斷病例??在5年內(nèi)死亡。在這種情況下，干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種潛在的治療方法，可減少急性心肌梗死后的缺血性損傷并恢復(fù)心臟功能。

干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)是缺血性損傷后心肌內(nèi)源性再生不足以代償受損的心肌組織。然而，該領(lǐng)域的可用數(shù)據(jù)存在爭(zhēng)議。雖然干細(xì)胞療法已被證明是可行且安全的，但臨床試驗(yàn)顯示，無(wú)論使用何種細(xì)胞類(lèi)型，其益處都不一致。

該領(lǐng)域過(guò)去的研究表明，干細(xì)胞移植可能為先前藥物和手術(shù)治療失敗的終末期慢性缺血性心臟病患者提供潛在的治療選擇。然而，這種治療方式可能有一些缺點(diǎn)，例如手術(shù)復(fù)雜，需要高度專(zhuān)業(yè)化的多學(xué)科中心和高成本。總體而言，已發(fā)表的研究結(jié)果相互矛盾，并且關(guān)于這種治療的長(zhǎng)期療效的明確結(jié)論尚未得到一致證實(shí)。

干細(xì)胞治療慢性缺血性心臟病：臨床案例回顧

這篇敘述性綜述的創(chuàng)新之處在于，只關(guān)注招募患有慢性缺血性心臟病但沒(méi)有心力衰竭的患者的研究，從而使數(shù)據(jù)分析更加均勻。此外，這項(xiàng)研究還比較了移植過(guò)程中使用的不同細(xì)胞類(lèi)型的功效。

干細(xì)胞移植功效的主要機(jī)制包括直接再生、免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境改善和內(nèi)源性心臟修復(fù)。然而，最初提出的新生心肌生成的心臟保護(hù)機(jī)制尚未得到證實(shí)。最近的研究支持干細(xì)胞通過(guò)旁分泌介導(dǎo)的機(jī)制和改善微循環(huán)發(fā)揮積極作用。

已利用源自骨髓、外周血、間充質(zhì)和心臟細(xì)胞的不同自體或同種異體干細(xì)胞類(lèi)型（圖1) 。由于使用的細(xì)胞類(lèi)型（骨髓源性單核細(xì)胞、骨骼肌成肌細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、心臟基質(zhì)細(xì)胞等）、注射的細(xì)胞數(shù)量不同，細(xì)胞療法的功效在不同的試驗(yàn)中存在顯著差異。患者特征、研究設(shè)計(jì)和終點(diǎn)。因此，已經(jīng)報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果，并且尚未確定最佳的干細(xì)胞類(lèi)型和劑量以及移植方案。最后，人們對(duì)干細(xì)胞移植治療慢性缺血性心臟病的潛在益處知之甚少。

PBC：外周血來(lái)源的祖細(xì)胞；BMC：骨髓來(lái)源的祖細(xì)胞；MESC：間充質(zhì)干細(xì)胞。

方法

選擇標(biāo)準(zhǔn)

2005年至2023年，通過(guò)在www.pubmed.gov和Cochrane圖書(shū)館中應(yīng)用搜索詞“慢性缺血性心臟病”、“骨髓細(xì)胞”、“干細(xì)胞”、“間充質(zhì)干細(xì)胞”來(lái)選擇臨床試驗(yàn)。

如果研究是隨機(jī)盲法試驗(yàn)、隨機(jī)非盲法試驗(yàn)和隨訪6/12個(gè)月的非隨機(jī)試驗(yàn)，則納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括患有缺血性和非缺血性心力衰竭、慢性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病以及急性和慢性心絞痛患者的臨床試驗(yàn)以及結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的臨床試驗(yàn)（從而減少磨損偏倚）。

結(jié)果參數(shù)

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)的變化被確定為長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果參數(shù)。選擇 LVEF 是因?yàn)樵撝翟谒醒芯恐卸加袌?bào)告，并且代表了評(píng)估慢性缺血性心臟病患者心肌效率的主要參數(shù)。每項(xiàng)研究中均記錄了干細(xì)胞移植前和移植后6/12個(gè)月的LVEF值以及6/12個(gè)月時(shí)LVEF變化百分比的統(tǒng)計(jì)顯著性。還記錄了基線時(shí)和干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月的NYHA等級(jí)。

統(tǒng)計(jì)分析

使用以下公式計(jì)算治療前后LVEF值的絕對(duì)平均差和相對(duì)百分比平均差：絕對(duì)平均差（最終 LVEF – 基礎(chǔ) LVEF），相對(duì)百分比平均差 [100 *（最終 LVEF – 基礎(chǔ) LVEF）/基礎(chǔ)左心室射血分?jǐn)?shù)]。

結(jié)果

試驗(yàn)分析

選取2005年至2023年期間的24項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中分別有10項(xiàng)隨機(jī)盲法、10項(xiàng)隨機(jī)非盲法和4項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)。入組患者總數(shù)為1824名（929 名接受治療的患者，779名男性，平均年齡62歲）。移植細(xì)胞總數(shù)范圍為5×10⁶至1,300×10⁶，具體取決于細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞群純化和移植途徑（表格1）。間充質(zhì)干細(xì)胞（MESC）、骨髓源性祖細(xì)胞（BMC）、外周血源性祖細(xì)胞（PBC）和心肌源性細(xì)胞（CDC）分別在9、8、5和2項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行移植。15項(xiàng)試驗(yàn)分別采用心肌內(nèi)移植手術(shù)，9項(xiàng)試驗(yàn)采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植手術(shù)（表2）。

左心室射血分?jǐn)?shù)變化

基線時(shí)平均LVEF為34.6%（范圍27.1%-44.4%）。13項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告稱(chēng)，干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月時(shí)，絕對(duì)平均 LVEF百分比從4%增加至19%，具有統(tǒng)計(jì)顯著性（p值范圍為0.05至0.0001）（表格1）。我們進(jìn)一步分析了干細(xì)胞移植前后LVEF值的相對(duì)百分比平均差異。

數(shù)據(jù)分析證實(shí)，24項(xiàng)試驗(yàn)中有13項(xiàng)試驗(yàn)的LVEF相對(duì)百分比從10.6%增加至61.3%。與移植CD133-細(xì)胞的患者 (5.5%) 相比，移植BMC或PBCCD133+純化干細(xì)胞的患者的絕對(duì)平均LVEF增加百分比約為兩倍(11.5%)。在接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植或心肌內(nèi)移植的患者之間，沒(méi)有觀察到絕對(duì)平均LVEF增加百分比存在顯著差異（分別為8.8%和8.0%）。

NYHA變化

NYHA類(lèi)別變異在19項(xiàng)研究中進(jìn)行了評(píng)估，其中10項(xiàng)研究報(bào)告LVEF顯著增加。其中，NYHA等級(jí)分別在2、3、4和2項(xiàng)試驗(yàn)中從IV降至II、從III降至II、從III降至I、從II降至I（表格1）。

討論

關(guān)于干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病療效的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。杰瓦南瑟姆等人。2012年發(fā)表了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，報(bào)告了2,635名接受BMC干細(xì)胞治療缺血性心臟病的患者。作者得出結(jié)論，移植改善了LVEF，并且有益效果持續(xù)6個(gè)月，降低了死亡率和心肌梗塞復(fù)發(fā)。

2022年，Banovic等人回顧了過(guò)去20年發(fā)表的臨床試驗(yàn)。作者表明，1,326名患者參加了對(duì)干細(xì)胞治療慢性缺血性和非缺血性擴(kuò)張型心肌病療效進(jìn)行評(píng)估的研究，并得出結(jié)論認(rèn)為，只有小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示出有希望的結(jié)果。然而，研究結(jié)果并不統(tǒng)一，試驗(yàn)之間的比較也很困難，因?yàn)椴煌芯康幕颊咛卣鳌⒀芯吭O(shè)計(jì)、細(xì)胞類(lèi)型、移植程序、注射細(xì)胞數(shù)量和終點(diǎn)顯示出顯著差異。

最近，我們回顧了2000年至2020年期間招募了3,142名患者的34項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估干細(xì)胞移植對(duì)急性心肌梗死后6個(gè)月時(shí)LVEF增加的療效。盡管對(duì)相當(dāng)多的患者進(jìn)行了評(píng)估，但結(jié)果表明這種治療方法的療效不確定。事實(shí)上，20項(xiàng)試驗(yàn)顯示LVEF顯著增加，而14項(xiàng)試驗(yàn)沒(méi)有顯示LVEF改善。這些爭(zhēng)議促使本綜述旨在探討干細(xì)胞移植對(duì)患有慢性缺血性心臟病但心肌梗死后無(wú)心力衰竭的患者的療效。

為此，我們檢索了PubMed和Cochrane圖書(shū)館的臨床試驗(yàn)，并選擇了2005年至2023年發(fā)表的24項(xiàng)試驗(yàn)，納入了1,824名患者。

移植患者的基線心肌功能?chē)?yán)重受損，左心室射血分?jǐn)?shù)在26%至46%之間。13項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了干細(xì)胞移植后 6/12個(gè)月時(shí)絕對(duì)和相對(duì)LVEF百分比顯著增加的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而11項(xiàng)研究沒(méi)有報(bào)告獲益。此外，通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)途徑移植的患者之間沒(méi)有報(bào)告結(jié)果差異。在10項(xiàng)試驗(yàn)中，NYHA分級(jí)從重度降至輕度/中度，其中干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月報(bào)告LVEF顯著增加。

移植細(xì)胞的細(xì)胞類(lèi)型可能會(huì)影響移植程序的功效。

有趣的是，所有研究都使用BMC和PBC干細(xì)胞進(jìn)行移植，結(jié)果顯示出積極的結(jié)果。更有趣的是，與移植CD133-細(xì)胞的患者相比，移植BMC或PBCCD133+干細(xì)胞的患者的LVEF增加約兩倍。這一發(fā)現(xiàn)與最近的研究一致，報(bào)告稱(chēng)移植的BMC CD133+細(xì)胞可提高嚴(yán)重缺血性心肌病患者的功能鍛煉能力。值得注意的是，CD133+細(xì)胞代表最不成熟的細(xì)胞群，已在臨床前模型中顯示出能夠有效地再生缺血心肌。

細(xì)胞劑量可能是干細(xì)胞移植功效的重要決定因素，因?yàn)楦呒?xì)胞數(shù)量會(huì)增加成本和不良反應(yīng)，而低細(xì)胞數(shù)量可能會(huì)導(dǎo)致不令人滿意的結(jié)果。然而，很少有研究評(píng)估劑量效應(yīng)關(guān)系。

在評(píng)估當(dāng)前敘述性綜述和我們之前的研究中報(bào)告的結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，該研究包括總共4,966名因使用不同的干細(xì)胞、移植方案和終點(diǎn)而受到急性和慢性缺血性心臟病影響的患者。此外，數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)意義受到一些研究中治療的患者數(shù)量較少的限制，這影響了結(jié)果的價(jià)值。

結(jié)論

總體而言，已發(fā)表的有關(guān)該主題的研究結(jié)果與得出有關(guān)干細(xì)胞治療心臟病改善心臟功能和生活質(zhì)量的長(zhǎng)期有效性的結(jié)論是矛盾的。因此，需要進(jìn)行大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)確定移植干細(xì)胞的最佳類(lèi)型和劑量，并確定更好的移植方案。

參考資料：Carbone RG, Negrini S, Murdaca G, Fontana V, Puppo F. Stem cells treatment in chronic ischemic heart disease: a narrative review. Am J Stem Cells. 2023 Oct 20;12(4):65-72. PMID: 38021453; PMCID: PMC10658134.

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