系統性風濕性疾病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥，是累及多個器官和組織的慢性自身免疫性疾病。盡管最近在治療方面取得了進展，但患者仍然會出現嚴重的發病率和殘疾。由于MSCs的再生和免疫調節特性，基于間充質干/基質細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風濕病。

然而，要在臨床實踐中有效使用MSC，還需要克服一些挑戰。這些挑戰包括MSC采購、表征、標準化、安全性和有效性問題。

在這篇綜述中，我們概述了基于MSC的全身性風濕病療法的現狀，強調了與其使用相關的挑戰和局限性。我們還討論了有助于克服局限性的新興策略和新方法。最后，我們對間充質干細胞的系統性風濕病療法的未來方向及其潛在的臨床應用提供了見解。

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間充質干細胞治療全身性風濕病的臨床研究進展

類風濕關節炎是一種慢性全身性疾病，主要影響肌肉骨骼系統，包括關節、肌腱和其他結締組織，顯著降低受影響者的生活質量。在過去十年中，RA靶向治療領域取得了重大進展。近年來，RA的治療選擇范圍有了顯著擴展。這包括生物或靶向合成疾病緩解抗風濕藥 (b/tsDMARD)，例如抗TNF-α阻滯劑、阿巴西普、托珠單抗和Janus激酶抑制劑。這些療法在控制RA的癥狀和進展方面表現出顯著的有效性。然而，盡管取得了進步，但這些療法在某些患者中的有效性可能仍然不理想。此外，使用這些療法可能會帶來重大風險，例如增加對感染和惡性腫瘤的易感性。

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征在于針對細胞核和細胞質抗原的自身抗體。這種疾病會導致多個系統發炎，并具有多種臨床癥狀，病程不可預測，包括發作和改善。目前，SLE的主要治療方法包括使用皮質類固醇和免疫抑制劑。然而，只有少數患者能獲得長期緩解。重要的是，免疫抑制療法往往無法預防一半以上患者的疾病復發，高劑量治療甚至會增加嚴重感染和死亡的風險。鑒于與SLE相關的未滿足醫療需求，包括疾病控制不充分、健康相關生活質量下降、合并癥、大多數療法的毒性和生存率下降，迫切需要新的治療藥物來應對這些挑戰。

系統性硬化癥是一種風濕性疾病，身體的免疫系統會無意中損傷小血管，導致皮膚和內臟廣泛纖維化。這種情況會導致各種臨床癥狀，從雷諾現象和疲勞等小問題到更嚴重的并發癥，包括肺動脈高壓和肺纖維化。導致SSc患者預后不良的一個重要因素是膠原蛋白在皮膚和各種器官（包括肺、心臟和腎臟）中的異常積累。不幸的是，以過度膠原蛋白沉積為特征的纖維化通常是不可逆的。目前，缺乏既安全又有效地控制受影響器官纖維化的SSc可用治療方案。系統性風濕病具有復雜的病理生理學和多樣的癥狀。因此，對于預后不良的病例，常規治療可能無效，導致不可逆轉的殘疾和器官損傷。

最近研究的基于間充質干/基質細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風濕病。MSCs 很容易在體外分離和培養，它們的免疫特權允許將同種異體細胞轉移給患者。

間充質干細胞的免疫調節特性

MSC具有免疫調節功能，可有效調節免疫反應。MSCs對T細胞的影響已得到廣泛研究，并且已發現它們可通過多種機制調節T細胞反應。MSC抑制T細胞的增殖和活化，誘導抑制免疫反應的調節性T細胞 (Treg) 的產生，并促進幼稚T細胞分化為T輔助2 (Th2) 細胞，進一步抑制免疫反應。

此外，MSC可以通過調節其他免疫細胞（例如T細胞和樹突狀細胞）的功能來間接影響B細胞。MSC還通過減少促炎細胞因子和增加抗炎細胞因子的產生、促進抗炎巨噬細胞和調節性樹突細胞的分化以及抑制巨噬細胞的吞噬活性來調節巨噬細胞和樹突細胞的功能。總之，MSCs調節各種免疫細胞的能力使其有望用于治療免疫相關疾病。它們在靶向免疫調節方面的潛力是一個令人興奮的研究領域，對各種疾病有許多潛在的應用。

類風濕性關節炎

間充質干細胞在類風濕關節炎的治療和作用方式

由于其免疫調節特性，MSC作為RA的潛在療法而受到關注。體外研究在理解MSCs免疫調節特性的潛在機制及其在RA治療中的應用潛力方面發揮了重要作用。這些研究表明，MSCs可以抑制免疫細胞激活，這與RA的發病機制有關。一項關于MSCs對樹突狀細胞影響的研究表明，樹突狀細胞通過激活T細胞在RA的發病機制中發揮作用，表明 MSCs可以抑制樹突狀細胞的分化和成熟。此外，MSC可以降低樹突狀細胞激活T細胞的能力。在另一項研究中，產生與RA相關的自身抗體的B細胞的增殖和分化可以被MSCs抑制 。

最近的臨床前研究評估了MSCs在RA動物模型中的安全性和有效性，包括患有膠原性關節炎 (CIA) 的小鼠。在RA中，身體區分身體組織和異物的能力下降會激活攻擊關節的T細胞，從而導致長期炎癥。有人提出MSCs參與調節T細胞活性，包括抑制T細胞增殖和誘導Tregs激活。

最近間充質干細胞治療類風濕關節炎的臨床應用

根據最近的臨床試驗，干細胞療法可能對RA患者有效（表1）。一項 I/IIa期臨床試驗表明，IA自體BM-MSCs注射可以安全有效地減輕RA患者的關節疼痛和腫脹，改善關節功能。作為全身輸注的治療，關于 IV同種異體UC-MSCs在活動性RA患者中的影響的臨床試驗的成功結果被報道。

出版年份	間充質干細胞來源	患者	給藥途徑和劑量	結果	嚴重不良事件	參考
2013	同種異體UC	136（MSC）對比 36（對照）	IV，單次或兩次，4 × 10 7 個細胞	（僅限 MSCs 組） ↓：CRP、RF、DAS28、HAQ TNF-α、IL-6 ↑：Tregs	–	[ 28 ]
2017年	同種異體AT	46 (MSCs) 對比 7 (對照)	IV，三次，1或2或4×10 6 個細胞/kg	只是 ACR20 反應中臨床療效的趨勢	腔隙性腦梗死1例	[ 31 ]
2018	自體骨髓	15 (MSCs) 對比 15 (對照)	IA，單個， 4 × 10 7個細胞	改善的 WOMAC、VAS 但是，沒有顯著持續超過 12 個月。	–	[ 27 ]
2018	同種異體UC	52（MSC）對比 53（對照）	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	（MSCs 應答者） 初始 IFN-γ↑ -> IL-10↑、Treg/TH17↑	–	[ 32 ]
2019	同種異體UC	64 (MSCs)	IV，單個， 4 × 10 7 個細胞	（1年） ↓：ESR、CRP、RF、DAS28、HAQ （3年） ↓：ESR、CRP、RF、抗CCP、DAS28、HAQ	–	[ 30 ]
2019	自體骨髓	9（間充質干細胞）	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	↓: DAS28, VAS ↑: Treg/TH17	–	[ 29 ]
2019	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	↓：VAS，CXCL8/12/13 但是，沒有持續超過 12 個月。	–	[ 33 ]
2020	同種異體UC	32 (MSCs) 對比 31 (MSCs+IFN-γ)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	(MSCs+ IFN-γ > MSCs) ↓: ESR, CRP, RF ↑: Treg/TH17	–	[ 34 ]
2020	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	↑：FOXP3表達，TGF-β1，IL-10	–	[ 35 ]
2020	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	↓：CD19+ B 細胞，BAFF，APRIL	–	[ 36 ]
2022年	自體AT	15 (MSCs)	IV，單個， 2 × 10 8個細胞	↓：腫脹/壓痛關節計數	–	[ 37 ]

同樣，Ghoryani等人發表了關于IV自體BM-MSCs對難治性RA患者影響的成功臨床試驗結果。結果表明，在對難治性RA患者進行間充質干細胞的治療12個月后，Th17細胞數量、疾病活動評分28-紅細胞沉降率 (DAS28-ESR) 和視覺模擬量表 (VAS) 顯著減少。

另一項評估IV同種異體人UC-MSCs在活動性RA患者中的安全性和有效性的臨床試驗揭示了長期有益效果。結果表明，該療法安全且耐受性良好，在3年內顯著改善了疾病活動度、關節功能和生活質量。本節中的臨床試驗表明，自體和同種異體MSC移植對難治性RA患者是安全有效的。然而，需要更多的研究來確定細胞劑量、給藥途徑和治療時間以獲得最佳療效和長期安全性。

系統性紅斑狼瘡

間充質干細胞在系統性紅斑狼瘡的治療和作用方式

SLE的病因學尚不明確。然而，各種免疫細胞和細胞因子的失調參與其發病機制。在SLE中，漿細胞樣樹突狀細胞 (pDC) 刺激未成熟的B細胞轉變為漿細胞。當B細胞過度激活并產生大量自身抗體時，會導致皮膚、關節和腎臟等內臟器官等多個器官發生炎癥。

根據幾項研究，MSC可以通過阻礙B細胞分化和增殖來控制SLE的活動。在狼瘡性腎炎小鼠模型中，人牙齦來源的MSCs通過體外和體內的CD39-CD73通路抑制B細胞活性，從而改善蛋白尿和腎炎的組織病理學評分。此外，注射人BM-MSCs可抑制腎小球腎炎，降低自身抗體產生，減少蛋白尿，并提高NZM/W F1小鼠的存活率。這是通過抑制Tfh細胞發育實現的。

間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床應用

已經完成了間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的幾項臨床試驗（表2）。在SLE患者中使用自體MSC的第一項研究未觀察到臨床益處。

出版年份	間充質干細胞來源	患者	給藥途徑和劑量	結果	嚴重不良事件	參考
2010	同種異體骨髓	15 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	↓：SLEDAI 評分、蛋白尿、抗 dsDNA 2 名患者在 1 年時蛋白尿復發 。	–	[ 48 ]
2010	同種異體UC	16 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	（8個月） SLEDAI評分和腎功能的改善	–	[ 49 ]
2013	同種異體 BM 或 UC	87 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	（4 年） 緩解率：50% 復發率：23%	–	[ 52 ]
2014	同種異體UC	40 (MSCs)	IV，兩次， 1 × 10 6 個細胞/kg	（12個月） ↓：SLEDAI評分、BILAG指數、血清Cr、BUN、Anti-dsDNA ↑：血清白蛋白和C3	–	[ 53 ]
2014	同種異體 BM 或 UC	81 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	（1 年時） 緩解率：60.5% 復發率：22.4% ↓：SLEDAI 評分，BILAG 指數	–	[ 54 ]
2017年	同種異體UC	9（間充質干細胞）	IV，兩次， 1 × 10 6 個細胞/kg	（6 歲時） 長期良好的安全性。	–	[ 55 ]
2017年	同種異體UC	12（間充質干細胞）對比 6（安慰劑）	IV，兩次， 2 × 10 8個細胞	沒有積極作用。	1例肺炎	[ 56 ]
2018	同種異體骨髓	3（間充質干細胞）	IV，單個， 1.5 × 10 6 個細胞/kg	↓：SLEDAI 評分，蛋白尿	–	[ 50 ]
2022年	同種異體AT	9（間充質干細胞）	IV，單個， 2 × 10 6 個細胞/kg	（3 個月時） 完全反應：33.3% 部分反應：44.4% （6 個月時） ↓：SLEDAI 分數（12 個月時略有增加）	–	[ 51 ]
2022年	同種異體骨髓	6 (MSCs)	IV, 兩次, 2~3 × 10 6 個細胞/kg	最大耐受劑量： 3 × 10 6 個細胞/kg	–	[ 57 ]
2022年	同種異體UC	6 (MSCs)	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	（1 年） SRI-4：83.3% ↓：CD27IgD 雙陰性 B 細胞，抗 dsDNA ↑：GARP-TGFβ	–	[ 58 ]

然而，在另一項研究中，15名活動性和難治性SLE患者接受異基因 MSC移植治療，所有患者均獲得疾病緩解。一年內，觀察到SLE疾病活動評分（SLEDAI評分）、抗dsDNA水平和24小時蛋白尿水平顯著下降。

兩項臨床研究評估了在難治性SLE患者中靜脈注射同種異體 BM-MSC和UC-MSC的結果。他們證明，同種異體MSCs顯著改善了嚴重狼瘡患者的疾病緩解和腎功能，并減少了自身抗體，并且對常規治療的反應有限。

2022年發表的一項研究報告了一項I期臨床試驗的結果，該試驗調查了使用單劑量同種異體AT-MSCs輸注治療難治性狼瘡性腎炎的安全性和可行性。該研究觀察到該治療是安全且耐受性良好的。然而，蛋白尿和SLE的最顯著有益效果分別出現在一個月和六個月后。因此，單次 AD-MSC劑量可能不足以使難治性LN長期緩解。

大多數臨床研究表明，MSC治療SLE是有效的，但取得了不同程度的成功。這些MSC療法有效性的可變性可能歸因于諸如使用的MSC的數量和種類、治療前患者的健康狀況以及同時使用其他免疫抑制劑等因素。大多數SLE臨床試驗涉及單次MSC劑量，結果不一致。因此，需要更大規模的研究來確定產生有利結果的最佳劑量。

系統性硬化癥

間充質干細胞在系統性硬化癥中SSc中的治療和作用方式

研究表明，遺傳易感性和環境因素的結合可導致SSc發作，損害內皮細胞，損傷小血管，激活免疫系統，并引起組織纖維化。活化的B細胞和T細胞釋放的細胞因子導致內皮細胞轉化為肌成纖維細胞。當肌成纖維細胞產生過多的膠原蛋白和其他細胞外基質蛋白時，就會發生纖維化。考慮到MSC的血管生成特性和免疫調節作用，MSC可能是治療SSc的有前途的候選者。

間充質干細胞治療系統性硬化癥的臨床應用

研究人員最近研究了MSC在治療SSc患者中的應用（表3）。一項開放的Ⅰ期臨床試驗報告了自體血管基質成分 (SVF) 注射液在SSc患者手中的安全性和潛在療效。六個月后，觀察到手部癥狀顯著改善，包括疼痛、水腫和雷諾現象。

出版年份	間充質干細胞來源	樣本量和目標	給藥途徑	結果	嚴重不良事件	參考
2011年	同種異體骨髓	5、擴散型SSc	IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg	MRSS略有改善。	–	[ 75 ]
2017年	SVF	12, SSc, 手部功能障礙	SC	改善手痛、手指水腫、雷諾現象	–	[ 70 ]
2017年	含 PRP 的自體 AT	7, SSc, 口面部纖維化	SC	改善口周纖維化。	–	[ 76 ]
2017年	同種異體UC	14、彌散型 SSc（3 個帶 ILD）	IV，單個，1 × 10 6 個細胞/kg（結合血漿置換）	改進 MRSS 和 ILD。 ↓：抗Scl70抗體、TGF-β、VEGF	–	[ 74 ]
2019	自體AT	62, SSc, 口面部纖維化	SC	改善口周纖維化。	傷口感染1例	[ 77 ]
2019	自體AT	38 例 SSc，指端潰瘍 （25 例治療組 vs. 13 例安慰劑組）	SC	所有治療組的缺血性指端潰瘍均有改善。 ↓：疼痛 ↑：手指毛細血管。	–	[ 78 ]
2020	SVF	18, SSc, 手部功能障礙	SC，單個， 3.61 × 10 6 個細胞（平均）	改善皮膚纖維化、手水腫、活動性潰瘍。	–	[ 79 ]
2022年	SVF	40 SSc，手部功能障礙 （20 治療 vs. 20 安慰劑）	SC	兩組之間沒有區別。	–	[ 71 ]
2022年	自體AT	88 名 SSc，手部功能障礙 （48 名治療組與 40 名安慰劑組）	SC	兩組之間沒有區別。	治療組吸入性肺炎1例	[ 80 ]

一項長期隨訪22-30個月的研究證實了相同的結果。因此，皮下注射SVF被確定為一種潛在有效的SSc療法。然而，在最近的一項雙盲、多中心II期試驗中，AD-SVF注射組 (n=20) 和安慰劑組 (n=20) 之間的手部功能沒有顯著差異。因此，應該對具有同質 SSc 表型的更大人群進行研究，以準確評估AD-SVF注射的優勢。

在對接受IVBM-MSC輸注治療進行性彌漫性SSc的患者進行的第一項研究中，疼痛性潰瘍的數量減少了。發表了一項關于20名SSc患者靜脈輸注BM-MSC的研究。結果表明其安全性，20名患者中有15名的皮膚增厚得到改善。

一項臨床試驗調查了血漿置換和基于異基因MSC的聯合療法對SSc的潛在益處。結果顯示，在治療后6個月，皮膚厚度、肺功能和生活質量顯著改善，這種改善可持續長達18個月。此外，該療法耐受性良好，未報告嚴重不良事件。

I期和II期研究調查了MSCs在局部和系統上的使用，并報告了它們在穩定或改善SSc方面的一般安全性和潛在有效性。全身性MSC給藥可能適用于彌漫性皮膚增厚和內臟器官纖維化，例如間質性肺病。另一方面，基于局部MSC的療法已被用于治療手指潰瘍和皮膚纖維化，特別是口周，改善血管形成和彈性。這些方法可以作為難治性疾病標準藥物治療的輔助治療。然而，需要進一步的研究來評估MSC植入或輸注對SSc患者的長期影響和持久性。

結論

基于間充質干細胞的療法有可能治療系統性風濕病。然而，有幾個挑戰需要解決。主要的障礙包括異質性、免疫原性、穩定性和遷移的功能。盡管有這些挑戰，人們正在探索新的方法，如使用轉基因細胞和EVs，以克服局限性并提高這些治療的療效。正在進行的研究繼續探索間充質干細胞療法對系統性風濕病的療效。

目前正在進行臨床試驗，以進一步評估間充質干細胞療法對系統性風濕病的安全性和有效性。然而，仍有必要進行更多的研究，以確定其全部潛力并確保其安全性。

為了確保間充質干細胞療法的安全性，通常要進行一系列的測試。這些測試程序包括篩查捐贈者的傳染病和基因異常，評估干細胞的質量和活力，并驗證其身份。在治療之前，患者可能會接受一系列的體檢和評估，以確定他們是否適合接受治療。

此外，在治療期間和治療后密切監測病人，及時發現任何潛在的不良反應，確保病人的安全是非常重要的。因此，基于間充質干細胞的療法可能是管理系統性風濕病的希望，為患者提供更安全和更有效的傳統治療方法的替代方案（圖1）。

總之，考慮到人們對間充質干細胞療效的了解越來越多，以及解決現有局限性的新技術的發展，基于間充質干細胞的治療作為難治性系統性風濕病的潛在解決方案，具有重大前景。

參考資料：Lee B-W, Kwok S-K. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Based Therapies in Systemic Rheumatic Disease: From Challenges to New Approaches for Overcoming Restrictions. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(12):10161. https://doi.org/10.3390/ijms241210161

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