糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種嚴(yán)重且常見的慢性疾病，發(fā)病率和死亡率都很高。最近，干細(xì)胞療法作為治療糖尿病的未來治療方式顯示出相當(dāng)大的前景。

目的：本綜述旨在總結(jié)在治療1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 方面具有最成功證據(jù)的干細(xì)胞類型，并評(píng)估不同類型干細(xì)胞在治療中的安全性和有效性。

方法：使用醫(yī)學(xué)主題詞 (MeSH) 術(shù)語搜索了截至2020年10月15日的PubMed、MEDLINE和PubMed Central 數(shù)據(jù)庫。在應(yīng)用納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)后，我們??的最終審查納入了10項(xiàng)研究：6項(xiàng)T1DM研究包括120名患者，4項(xiàng)T2DM研究包括65名患者。

結(jié)果：我們的數(shù)據(jù)表明，自體和同種異體干細(xì)胞療法對(duì)于選定的DM患者來說是一種相對(duì)安全和有效的方法。通過移植骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) 治療T1DM和骨髓單核細(xì)胞 (BM-MNCs) 以及間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 治療T2DM，取得了最佳治療效果。

然而，DKA患者不適合干細(xì)胞移植。需要進(jìn)一步嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)，以便能夠建立基于干細(xì)胞療法作為治療DM的未來護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

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糖尿病(DM)是21世紀(jì)發(fā)展最快的國際健康問題之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)的一份報(bào)告顯示，2019年全球有4.63億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將增長到5.38億。

糖尿病1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是血糖水平升高時(shí)發(fā)生的慢性疾病。

1型糖尿病是由胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的自身免疫性破壞引起的，導(dǎo)致胰島素部分或完全缺乏。這種反應(yīng)的原因尚不完全清楚；然而，據(jù)信這是由于遺傳易感性和環(huán)境誘因共同引發(fā)了破壞性自身免疫過程。

2型糖尿病的病理生理機(jī)制包括胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。DM可導(dǎo)致多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥，尤其是微血管疾病（即視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變）和大血管疾病（即心血管疾病、腦血管意外和外周血管疾病），具有較高的發(fā)病率和死亡率。使用治療性外源性胰島素和其他降血糖藥物已被用于控制高血糖；然而，它們延遲但不能預(yù)防DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并且不能模擬內(nèi)源性胰島素的分泌，這可能會(huì)導(dǎo)致血糖水平不穩(wěn)定、反應(yīng)性低血糖，并擾亂患者的工作和生活。

干細(xì)胞療法、胰島細(xì)胞移植、胰腺移植和抗CD3單克隆抗體作為治療DM的替代方法，已被批準(zhǔn)用于臨床治療1型糖尿病和2型糖尿病。

干細(xì)胞治療糖尿病的前景

由于其免疫調(diào)節(jié)特性、多向分化和再生潛力，干細(xì)胞代表了一種非常有前途的治療DM和糖尿病并發(fā)癥的新方式。已經(jīng)測(cè)試了多種類型的干細(xì)胞再生功能性胰島素生成細(xì)胞的能力——早期或胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成熟或成體干細(xì)胞，例如臍帶血干細(xì)胞 (UCB)，外周血單個(gè)核細(xì)胞（PB-MNCs）和骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BM-MNCs），主要包括骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（BM-MSCs）和骨髓造血干細(xì)胞（BM-HSCs）。還對(duì)胰腺和肝干細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)試。

本綜述旨在總結(jié)干細(xì)胞在治療2型糖尿病和2型糖尿病方面具有最成功證據(jù)的干細(xì)胞類型，并評(píng)估不同類型干細(xì)胞治療糖尿病的安全性和有效性。安全性可以定義為沒有不良副作用，有效性可以定義為治療后胰島β細(xì)胞功能的增強(qiáng)，這可以通過實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的改善來衡量，例如HbA1c、C肽水平、空腹血糖 (FPG)、和胰島素需求。

方法

搜索策略：在PubMed、MEDLINE和PubMed Central數(shù)據(jù)庫中對(duì)從開始到2020年10月15日發(fā)表的研究進(jìn)行了系統(tǒng)搜索。為了準(zhǔn)確識(shí)別DM患者干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)，使用醫(yī)學(xué)主題詞 (MeSH) 術(shù)語和文本詞的組合進(jìn)行了搜索：“糖尿病，1型”或“糖尿病，2 型”和“干細(xì)胞移植”和“治療”或“治療用途”。

結(jié)果

納入研究的特征：在選擇過程之后，本綜述納入了10項(xiàng)符合條件的臨床試驗(yàn)，共185名患者。10項(xiàng)納入研究的特征見表格1。這些研究發(fā)表于2007年至2017年，代表了國際人口，因?yàn)樗鼈兪窃谠S多國家/地區(qū)進(jìn)行的，包括中國、巴西、印度、瑞典和德國。

值得注意的是，只有五項(xiàng)研究包括接受安慰劑或胰島素的對(duì)照組，以及接受干細(xì)胞移植的治療組。隨訪期從六個(gè)月到29.8個(gè)月不等。

T1DM：1 型糖尿病；T2DM：2 型糖尿病；BM-HSCs：骨髓造血干細(xì)胞；BM-MNCs：骨髓單核細(xì)胞；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞；UCB：臍帶血；NA：不可用；IV：靜脈注射；M：幾個(gè)月

討論

DM的高增長率是一個(gè)嚴(yán)重的威脅，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。傳統(tǒng)的治療方式側(cè)重于調(diào)節(jié)血糖水平，但不能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。基于細(xì)胞的療法，例如干細(xì)胞，它是非特化細(xì)胞，可進(jìn)化為具有多向分化和再生潛能的特化細(xì)胞，因組織類型而異，被認(rèn)為是一種新的有前途的DM治療方式。多項(xiàng)研究證明了多能干細(xì)胞和專能干細(xì)胞在治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥方面的各種影響、安全性和有效性（圖1) 。

各種干細(xì)胞類型治療糖尿病的臨床試驗(yàn)

干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)

目前在實(shí)驗(yàn)室水平上用于1型糖尿病治療的干細(xì)胞有胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (induced pluripotent stem cell，iPSCs) 、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSCs) 、骨髓來源的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSCs) 以及胰腺內(nèi)的多能前體細(xì)胞、前體細(xì)胞以及存在于胰腺外(脾臟、肝臟、子宮內(nèi)膜)的β細(xì)胞前體細(xì)胞。

干細(xì)胞治療1型糖尿病是基于干細(xì)胞的自我更新功能和潛在的定向分化功能，相較于完全異體胰腺組織移植，移植前能夠在分子水平進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，并能對(duì)移植細(xì)胞質(zhì)量和免疫排斥反應(yīng)進(jìn)行有效評(píng)估，因而干細(xì)胞療法可以部分或完全避免免疫排斥反應(yīng)所導(dǎo)致的移植失敗和移植術(shù)后并發(fā)癥。

目前1型糖尿病的干細(xì)胞療法除少部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)外，大部分研究還處于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平。在實(shí)驗(yàn)室水平利用iPSCs、MSCs、HSCs和胰腺外細(xì)胞治療1型糖尿病的研究已在不同程度上取得了進(jìn)展，其結(jié)果也成為行臨床試驗(yàn)的證據(jù)和保障。

骨髓造血干細(xì)胞治療1型糖尿病

2009年，Couri等人在干細(xì)胞移植后進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測(cè)。在15名原始患者和8名額外患者（平均年齡18.4歲）的先前研究的同一研究實(shí)驗(yàn)室中，IV注射CD34細(xì)胞的平均劑量為10.52×106/kg。與2007年的研究一樣，患有DKA的患者被排除。在7至58個(gè)月的隨訪期間（平均29.8月），20名患者變得不依賴胰島素??，12名連續(xù)性患者和8名短暫性患者，持續(xù)長達(dá)四年且血糖控制良好。在持續(xù)不依賴胰島素??的組中，C肽水平顯著增加長達(dá)24個(gè)月，并持續(xù)到移植后至少36個(gè)月，HbA1c水平低于7%。在暫時(shí)不依賴胰島素??的組中，C肽水平顯著增加長達(dá)36個(gè)月，并持續(xù)到移植后至少48個(gè)月^[1]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病

在中國，2013年，Hu等人在新診斷的T1DM中使用來自臍帶果凍來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSC)。

本次隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共入組29例患者，15例患者接受平均2.6×107/kg靜脈注射WJ-MSCs治療（治療組，平均年齡17.6歲），14例患者接受生理鹽水，與與WJ-MSCs的外觀和體積（對(duì)照組，平均年齡 18.2歲）的腸胃外溶液相比，兩組在21個(gè)月的隨訪期之前和期間也接受了強(qiáng)化胰島素治療。

隨訪期間，治療組患者C肽和HbA1c水平明顯改善。與對(duì)照組患者相比，平均餐后血漿葡萄糖 (PPG) 水平得到更好的控制且波動(dòng)較小，外源性胰島素的劑量顯著減少，治療組15名患者中有3名變得不依賴胰島素??。沒有不良事件。WJ-MSCs可改善胰島β細(xì)胞功能，并顯示出治療T1DM的安全性和有效性^[2]。

臍帶血干細(xì)胞治療1型糖尿病

在德國，2013年進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估在新診斷的T1DM兒童中使用自體臍帶血的安全性和有效性。17名患者被納入并分為兩組：治療組有7名患者接受1.27×10⁶/kgIV自體UCB治療，對(duì)照組有10名患者接受僅胰島素療法。

在12個(gè)月的隨訪期間，治療組和對(duì)照組之間的代謝（C肽、HbA1c和胰島素需求）和免疫（自身抗體滴度和T細(xì)胞反應(yīng)）參數(shù)沒有顯著變化。然而，C肽值顯示，輸注CD34+細(xì)胞劑量越多，結(jié)果明顯越好。沒有觀察到不良副作用。研究表明，臍帶血干細(xì)胞治療1型糖尿病安全但無效^[3]。

干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)

劉等人。顯示同種異體WJ-MSC在T2DM中的安全性和有效性，通過移植后增強(qiáng)β細(xì)胞功能和免疫調(diào)節(jié)來表明。該研究于2014年在中國對(duì)22名T2DM患者（平均年齡52.9歲）進(jìn)行。所有患者兩次接受WJ-MSC，劑量為1×10⁶/kg，第一次在第五天通過靜脈注射，并使用導(dǎo)管通過脾動(dòng)脈第二次在第10天直接注射到胰腺。

在12個(gè)月的隨訪期間，C肽值升高，HbA1c、血糖水平、胰島素和口服抗糖尿病藥物劑量以及全身免疫和炎癥標(biāo)志物降低，其中包括：T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD3+,CD4,+和CD8+細(xì)胞）和促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、IL-1、β 和 TNF-α）。沒有明顯的副作用^[4]。

2017年，一項(xiàng)研究比較了在T2DM中使用自體BM-MNC和BM-MSC的安全性和有效性。選擇三聯(lián)口服抗糖尿病藥物和胰島素的30名患者參與，分為三組，20名患者參與兩個(gè)治療組，治療組（1）中10名患者接受劑量為1×109/kgBM-MNCs，和治療組 (2)，其中10名患者接受了1×10⁶/kg的BM-MSC。BM-MNCs和BM-MSCs 都是通過從髂后嵴抽吸回收的，然后輸注到胰腺。其余10名接受安慰劑的患者被納入對(duì)照組。

在12個(gè)月的隨訪期間，兩個(gè)治療組的外源性胰島素需求均顯著降低50%以上，治療組刺激C肽值顯著增加 (1)，同時(shí)胰島素敏感性顯著改善隨著治療組 (2) 中IRS-1基因表達(dá)的增加，接受MSCs治療的10名患者中有6名表現(xiàn)出顯著的體重減輕。沒有明顯的副作用^[5]。

本研究為MSCs和MNCs移植治療T2DM的安全性和有效性提供了更多證據(jù)。此外，有人建議將MNC和MSC結(jié)合使用可以帶來更好的結(jié)果和血糖控制。

臍帶血干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)

2013年在中國進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了三名T2DM患者（平均年齡41歲），并通過胰背動(dòng)脈接受了平均 2.88×106/kg的UCB細(xì)胞輸注。移植后和六個(gè)月的隨訪期間，在所有患者中觀察到C肽水平升高，胰??島素需求降低，并且在輸注UCB后血糖讀數(shù)比之前更加穩(wěn)定。沒有觀察到與移植相關(guān)的不良副作用。這些結(jié)果表明臍帶血干細(xì)胞移植在2型糖尿病中的有效性和安全性^[6]。

我們的數(shù)據(jù)表明，T1DM的最佳治療結(jié)果是通過CD34+HSC療法實(shí)現(xiàn)的，這表明DM實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（如C肽和HbA1c水平以及內(nèi)源性胰島素分泌）有顯著改善。

胡等據(jù)報(bào)道，UC-MSC組患者的HbA1c和C肽水平在隨訪期間均顯著優(yōu)于治療前值和對(duì)照組患者。因此，UC-MSCs在治療T1DM方面似乎比BM-MSCs更有效。

總之，我們可以認(rèn)為用間充質(zhì)干細(xì)胞治療與用HSCs治療一樣安全有效但沒有顯著性，在T2DM中，無論是來自骨髓還是臍帶的MSCs和BM-MNCs移植，都顯示出良好的治療效果和顯著的療效。與T1DM不同，UCB療法在T2DM中顯示出有效性。

在1型糖尿病和2型糖尿病干細(xì)胞接受者中觀察到的副作用主要是由高劑量免疫抑制引起的。然而，幾乎所有這些副作用都在治療后不久得到解決，并且沒有死亡報(bào)告。與整個(gè)器官和胰島移植相比，這使得干細(xì)胞療法更加安全。耐受性更好、劑量更低的免疫抑制方案以及使用抗炎藥和更強(qiáng)的感染預(yù)防措施與自體干細(xì)胞移植相結(jié)合可能會(huì)帶來更好的結(jié)果。

結(jié)論

干細(xì)胞是未分化的細(xì)胞，在軟組織的進(jìn)化和重生以及身體生長中起著至關(guān)重要的作用。在過去的幾年中，許多實(shí)驗(yàn)單獨(dú)使用干細(xì)胞或與其他治療方法結(jié)合使用，并揭示了干細(xì)胞在糖尿病等多種疾病中的有效性和安全性。通過移植BM-HSCs治療T1DM和BM-MNCs以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病取得了最好的治療效果。然而，DKA患者不適合干細(xì)胞移植。

主要參考資料：Bani Hamad FR, Rahat N, Shankar K, Tsouklidis N. Efficacy of Stem Cell Application in Diabetes Mellitus: Promising Future Therapy for Diabetes and Its Complications. Cureus. 2021 Feb 26;13(2):e13563. doi: 10.7759/cureus.13563. PMID: 33815977; PMCID: PMC8007200.

[1]:新診斷的 1 型糖尿病患者自體非清髓性造血干細(xì)胞移植后的 C 肽水平和胰島素獨(dú)立性。Couri CE、Oliveira MC、Stracieri AB 等。美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志。2009; 301：1573-1579。

[2]:從臍帶植入沃頓氏膠質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)新發(fā)1型糖尿病的長期影響。胡杰，余X，王Z，等。內(nèi)科雜志， 2013 年；60：347-357。

[3]:單次自體臍帶血輸注對(duì)新發(fā) 1 型糖尿病兒童 β 細(xì)胞和免疫功能的影響：一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Giannopoulou EZ、Puff R、Beyerlein A 等人。小兒糖尿病。2014; 15：100-109。

[4]:沃頓氏膠質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病療效及安全性的初步評(píng)價(jià)。劉X，鄭P，王X，等。干細(xì)胞研究。2014; 5:57。

[5]:自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和單核細(xì)胞移植治療 2 型糖尿病的療效：一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的比較研究。Bhansali S、Dutta P、Kumar V 等人。干細(xì)胞開發(fā)。2017; 26 :471–481。

[6]:T2DM患者胰內(nèi)UCB移植后胰島素分泌改善。Tong Q，Duan L，Xu Z，等。J Clin Endocrinol Metab。2013; 98：1501-1504。

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