簡介：糖尿病 (DM) 是導(dǎo)致高血糖水平的一組代謝性疾病，在當(dāng)今世界很普遍。糖尿病的全球成本及其后果正在上升，預(yù)計到2030年將大幅增加，尤其是在中等收入和低收入國家。以證據(jù)為基礎(chǔ)的療法，特別是針對降低高血糖水平和最大限度地減少糖尿病并發(fā)癥，是目前的治療選擇。干細(xì)胞療法為治療糖尿病提供了一個有前途的愿景。盡管這種療法仍然面臨挑戰(zhàn)，但研究已經(jīng)產(chǎn)生了與胰島素分泌細(xì)胞非常相似的再生 β細(xì)胞。自細(xì)胞治療概念驗證確定以來，已經(jīng)探索了許多干細(xì)胞來源。
介紹
DM有兩種類型1型和2型。
1型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病和青少年糖尿病，涉及免疫系統(tǒng)，這是由細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性胰腺BETA細(xì)胞破壞引起的.?它可以發(fā)生在任何年齡，但最常見于兒童和年輕人。1型DM的病因尚未完全揭示，但在大多數(shù)情況下，身體的免疫系統(tǒng)會攻擊并破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。已知家族史在約10%至15%的1型DM患者中發(fā)揮作用。
2型糖尿病，也稱為成人發(fā)病型DM，通常在40歲以后發(fā)病，但在肥胖患者中可能更早出現(xiàn)。對于2型 DM，胰腺會產(chǎn)生胰島素，但身體無法有效利用它。胰島素治療并不總是必要的，在這些患者中，與1型DM一樣。糖尿病與嚴(yán)重的長期微血管和大血管并發(fā)癥有關(guān)，并且具有很高的發(fā)病率和死亡率。1型和2型DM都是一個重大的公共衛(wèi)生問題，具有許多使人衰弱的并發(fā)癥。糖尿病的全球成本及其后果正在上升，預(yù)計到2030年將大幅增加，尤其是在中低收入國家。以證據(jù)為基礎(chǔ)的療法，特別是針對降低高血糖水平和最大限度地減少糖尿病并發(fā)癥，是目前的治療選擇。
DM（無論是1型還是2型）的發(fā)病機制都可以追溯到胰腺β細(xì)胞的功能障礙。盡管存在增強β細(xì)胞功能的批準(zhǔn)療法，但沒有一種療法可以導(dǎo)致丟失或功能失調(diào)的β細(xì)胞再生。研究表明，β細(xì)胞可以用某些分子重新編程，例如GABA和激素。然而，這些研究也揭示了許多需要探索的不確定性。用于治療DM的干細(xì)胞來自多種生物來源，如胚胎、胎盤和骨髓。祖細(xì)胞是另一個令人興奮的研究途徑。像干細(xì)胞一樣，這些細(xì)胞可以呈現(xiàn)出許多不同類型的成熟人類細(xì)胞的形式，但是，與干細(xì)胞不同的是，它們不能無限分裂。
祖干細(xì)胞已被用于在實驗室條件下從腸細(xì)胞和未發(fā)育的胰腺細(xì)胞中培養(yǎng)產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。本文概述了用于糖尿病患者胰腺再生的各種方法、包括我們的貢獻(xiàn)在內(nèi)的最新進(jìn)展以及未來可能探索的新方法。
祖細(xì)胞與干細(xì)胞非常相似。它們是生物細(xì)胞，并且像干細(xì)胞一樣，它們也具有分化成特定類型細(xì)胞的能力。然而，它們已經(jīng)比干細(xì)胞更具特異性，只能被推動分化成它的“目標(biāo)”細(xì)胞。然而，干細(xì)胞具有分化成許多不同類型細(xì)胞的能力，如圖1所示。表 1 詳細(xì)突出顯示了干細(xì)胞和祖細(xì)胞之間的比較。
| 比較中 | 干細(xì)胞 | 祖細(xì)胞 |
| 描述 | 干細(xì)胞是儲備細(xì)胞，能夠變成許多不同類型的細(xì)胞并無限生長。它們有可能創(chuàng)造出許多新的不同細(xì)胞，這些細(xì)胞可以幫助替換垂死和/或受損的細(xì)胞。干細(xì)胞也有可能從幾個干細(xì)胞中產(chǎn)生新的組織甚至整個器官。 | 祖細(xì)胞與干細(xì)胞非常相似。它們是生物細(xì)胞，并且像干細(xì)胞一樣，它們也具有分化成特定類型細(xì)胞的能力。然而，它們已經(jīng)比干細(xì)胞更具特異性，只能被推動分化成它的“目標(biāo)”細(xì)胞。 |
| 類型 | 干細(xì)胞的四種主要類型：???? 1) 成體或成體干細(xì)胞???? 2) 胎兒干細(xì)胞???? 3) 胚胎干細(xì)胞???? 4) 誘導(dǎo)干細(xì)胞 | 許多，因為每個“目標(biāo)”細(xì)胞都有自己的祖細(xì)胞。其中一些類型包括：???? 1) 肌肉中發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)星細(xì)胞。???? 2) 在腦室下區(qū)形成的中間祖細(xì)胞。 3) 骨髓基質(zhì)細(xì)胞???? 4) 骨膜含有發(fā)育成成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞的祖細(xì)胞。???? 5) 胰腺祖細(xì)胞???? 6) 成血管細(xì)胞或內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC)???? 7) 原始細(xì)胞 |
| 特征 | 1) 通過細(xì)胞分裂倍增以補充垂死的細(xì)胞并再生受損的組織。2) 生成它們起源的器官的所有細(xì)胞類型。3) 有可能從幾個細(xì)胞中再生出整個器官。 | 1) 傾向于分化成特定類型的細(xì)胞，但已經(jīng)比干細(xì)胞更特異，并被推動分化成其“目標(biāo)”細(xì)胞。 2) 只能劃分有限的次數(shù)。 |
| 好處 | 它們有可能促進(jìn)愈合，并有可能從幾個細(xì)胞中再生出整個器官。他們被調(diào)查在未來在一下疾病具有臨床應(yīng)用價值：? 1) 糖尿病???? 2) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎???? 3）帕金森病???? 4）老年癡呆癥???? 5) 骨關(guān)節(jié)炎???? 6）中風(fēng)及腦外傷修復(fù)???? 7）身體缺陷???? 8) 脊髓損傷修復(fù)???? 9) 心臟梗塞???? 10) 抗癌???? 11) 禿頭???? 12) 更換缺失的牙齒???? 13）修復(fù)聽力???? 14) 恢復(fù)視力???? 15) 肌萎縮側(cè)索硬化癥???? 16) 克羅恩病???? 17) 傷口愈合 | 它們充當(dāng)身體的修復(fù)系統(tǒng)。它們補充特殊細(xì)胞，還維持血液、皮膚和腸道組織。在組織損傷、損壞或死亡細(xì)胞的情況下，可以激活祖細(xì)胞。它導(dǎo)致組織的恢復(fù)。 |
| 爭議 | 在研究和治療中使用人類成體干細(xì)胞不被認(rèn)為是有爭議的。在研究和治療中使用人類胚胎干細(xì)胞是有爭議的，因為它們來源于指定用于科學(xué)研究的IVF（體外受精）診所產(chǎn)生的5天大的人類胚胎。 | 祖細(xì)胞沒有爭議。 |
造血細(xì)胞和骨髓細(xì)胞移植治療2型糖尿病
自體骨髓含有造血干細(xì)胞、單核細(xì)胞、少量間充質(zhì)細(xì)胞和其他細(xì)胞的混合物。外周血干細(xì)胞主要通過其CD34抗原陽性來選擇。據(jù)稱，不同的造血細(xì)胞制劑可有效糾正高血糖、改善內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生，以及減少或消除對胰島素和其他糖尿病控制治療的需求。
王等人使用自體骨髓治療31名患者，將干細(xì)胞輸注到為胰腺供血的主要動脈中。HbA1c在30天內(nèi)下降了 > 1.5%，C 肽在3個月的隨訪標(biāo)記時增加。據(jù)報道，所有患者的抗糖尿病藥物用量都顯著減少。
Bhansali等人[19]在一項旨在治療11名患者的前瞻性隨機安慰劑對照試驗中使用了骨髓單核細(xì)胞 (BM-MNC) 。在干預(yù)組中，11名患者中有9名 (82%) 的胰島素需求減少了50%，10名 (91%) 的HbA1c<7%。
這兩項最近對已發(fā)表試驗的薈萃分析得出結(jié)論，BM-MNC和外周血單核細(xì)胞輸注可能會導(dǎo)致大多數(shù)接受治療的患者在12個月時改善HbA1C、空腹血糖、C肽水平和內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生患者。
人類胚胎干細(xì)胞
胚胎干細(xì)胞可以在體外和體內(nèi)分化，形成廣泛的特化細(xì)胞類型。胚胎干細(xì)胞取自胚泡階段的胚胎，具有多能性。它們的多功能性是成體干細(xì)胞的優(yōu)點，但也是一個挑戰(zhàn)。雖然ES細(xì)胞在培養(yǎng)中可以變成胰島素分泌細(xì)胞，例如，細(xì)胞不如成體干細(xì)胞穩(wěn)定。體外和體內(nèi)研究的ES細(xì)胞可以分化成腫瘤細(xì)胞。同樣，ES 細(xì)胞的快速增殖率也高于成體細(xì)胞，在體內(nèi)形成腫瘤的風(fēng)險更大。
1998年分離和培養(yǎng)人類胚胎干細(xì)胞 (ESC) 的方法的發(fā)現(xiàn)重新燃起了研究人員、臨床醫(yī)生和糖尿病患者及其家人的希望，即治愈1型DM和非DM1型的方法可能在打擊距離。理論上，可以培養(yǎng)ESC并誘導(dǎo)其發(fā)育成產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島細(xì)胞。有了現(xiàn)成的培養(yǎng)干細(xì)胞供應(yīng)，理論上可以根據(jù)需要為任何需要移植的人培育出一系列胚胎干細(xì)胞。
干細(xì)胞研究——優(yōu)點和缺點
表2列舉了干細(xì)胞來源的優(yōu)缺點
| 干細(xì)胞類型 | 來源 | 優(yōu)點 | 缺點 |
| 胚胎的 | 來自人類囊胚的細(xì)胞 | 多能 | 需要破壞胚胎 |
| 胎兒干細(xì)胞 | 來自流產(chǎn)胎兒性腺的細(xì)胞 | 多能 | 需要破壞數(shù)周大的胎兒 |
| 臍帶干細(xì)胞 | 來自新生兒臍帶血的細(xì)胞 | 多能/多能？ | 干細(xì)胞頻率低 |
| 胎盤干細(xì)胞 | 來自新生兒胎盤的細(xì)胞 | 多能/多能？ | 低頻率（但高于臍帶血） |
| 成體干細(xì)胞 | 來自成人組織的細(xì)胞 | 多能 | 非常低的頻率 |
| 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) | 來自成人組織的細(xì)胞重新編程為多能性 | 多能 | 不可申請專利 |
優(yōu)點
1）在治療性克隆和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供醫(yī)療效益。
2) 它為發(fā)現(xiàn)治療和治愈多種疾病提供了巨大的潛力，包括帕金森病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、癌癥、脊髓損傷、糖尿病等等。
3) 可以在實驗室中用干細(xì)胞培養(yǎng)四肢和器官，然后用于移植或幫助治療疾病。
4) 它將幫助科學(xué)家了解人類生長和細(xì)胞發(fā)育。
5) 科學(xué)家和醫(yī)生將能夠在不使用動物或人類測試者的情況下測試數(shù)百萬種潛在的藥物和藥物。這需要一個模擬藥物對特定細(xì)胞群影響的過程。這將告訴您該藥物是否有用或有任何問題。
6) 干細(xì)胞研究也有利于對人類胚胎無法直接研究的發(fā)育階段的研究，這些階段有時與出生缺陷、流產(chǎn)和不孕等重大臨床后果有關(guān)。對正常發(fā)育的更全面了解最終將有助于預(yù)防或治療人類發(fā)育異常。
7) 干細(xì)胞研究也有利于對人類胚胎無法直接研究的發(fā)育階段的研究，這些階段有時與出生缺陷、流產(chǎn)和不孕等重大臨床后果有關(guān)。對正常發(fā)育的更全面了解最終將有助于預(yù)防或治療人類發(fā)育異常。
8) 使用成體干細(xì)胞治療疾病的一個優(yōu)勢是患者自身的細(xì)胞可用于治療患者。風(fēng)險會大大降低，因為患者的身體不會排斥自己的細(xì)胞。
9) 胚胎干細(xì)胞可以發(fā)育成身體的任何細(xì)胞類型，然后可能比成體干細(xì)胞更通用。
缺點
1) 將胚胎干細(xì)胞用于研究涉及破壞由實驗室受精的人類卵子形成的囊胚。對于那些相信生命始于受孕的人來說，囊胚是人類的生命，摧毀它是不道德和不可接受的。
2) 與任何其他新技術(shù)一樣，這種對自然的干擾會產(chǎn)生什么樣的長期影響也是完全未知的。
3) 胚胎干細(xì)胞可能不是所有疾病的解決方案。
4) 根據(jù)一項新的研究，干細(xì)胞療法被用于心臟病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以使他們的冠狀動脈變窄。
5) 大多數(shù)成體干細(xì)胞的缺點是它們是預(yù)特化的，例如，造血干細(xì)胞只制造血液，而腦干細(xì)胞只制造腦細(xì)胞。
6) 這些來自非患者自己的胚胎，患者的身體可能會排斥它們。
多能干細(xì)胞
多能干細(xì)胞（PSCs）具有自我更新和分化為外胚層、內(nèi)胚層和中胚層三個胚層的能力，因此可以在再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療中發(fā)揮重要作用。PSC是從囊胚的內(nèi)細(xì)胞團（胚胎干細(xì)胞，ES）或胎兒生殖嵴（胚胎生殖細(xì)胞，EG）中獲得的。Thomson教授及其團隊于1998年首先報道了人ES細(xì)胞系，而Shamblott教授于同年報道了人EG細(xì)胞系。
還存在通過使用多種因子（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，iPS）將它們重新編程為胚胎狀態(tài)或通過允許卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中存在的因子重新編程體細(xì)胞（治療性克隆）來從成體體細(xì)胞中提取PSC的技術(shù)。
Yamanaka教授因iPS技術(shù)分享了2012年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，而Mitalipov教授的團隊在2013年率先通過體細(xì)胞核移植 (SCNT) 獲得了人類ES細(xì)胞系。Jiang等人觀察到30%的移植小鼠在移植通過分化ES細(xì)胞獲得的胰島素陽性細(xì)胞后，在超過六個月的時間內(nèi)表現(xiàn)出高血糖降低。因此，建立了使用人類胚胎干細(xì)胞治療糖尿病的概念證明；然而，這個過程仍然非常低效。
能干細(xì)胞的治療最嚴(yán)重的問題無疑是畸胎瘤的形成。在最初的臨床前研究中，由于受到多能干細(xì)胞污染，畸胎瘤的形成是常見的事。隨著分化方案的完善和耐用封裝設(shè)備的使用，這個問題似乎已經(jīng)得到解決。在用于臨床試驗的胰腺祖細(xì)胞的分化細(xì)胞制劑中，沒有發(fā)現(xiàn)殘留的多能干/祖細(xì)胞。
▉ VC-01的臨床試驗
2015年，第一例1型糖尿病患者在埃德蒙頓接受了hESC來源的胰腺前體細(xì)胞移植，由美國再生醫(yī)學(xué)公司ViaCyte主導(dǎo)。臨床試驗（NCT02239354，2014年提交）的目的是測試hESC來源的胰腺前體細(xì)胞（PEC-01），這些細(xì)胞有望在移植后成熟為有功能的胰島素生成細(xì)胞。第一次移植4000萬個細(xì)胞，分兩個膠囊封裝設(shè)備（PEC-Encap），和六個較小的膠囊封裝植入手臂皮下。
VC-01（PEC-01細(xì)胞和PEC-Encap設(shè)備的組合）在一項開放的、劑量遞增的1/2期研究中進(jìn)行評估，研究對象是產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞功能最低的1型糖尿病患者。初步臨床試驗的報告表明，在移植的“前哨”設(shè)備中，顯示存活細(xì)胞很少，甚至沒有活細(xì)胞（不知道是否是早期缺氧的問題，因為移植的細(xì)胞顯示附近有血管生成，供氧不足）。其次，會引起強烈的細(xì)胞異物反應(yīng)，極大影響植入胰腺祖細(xì)胞的存活，堵塞了半透膜，阻止了血管形成。2018年6月，ViaCyte發(fā)布了PEC-Encap針對 1 型糖尿病1/2期臨床試驗的兩年數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該產(chǎn)品安全且耐受性良好，可分化為胰島素生成細(xì)胞。
▉ VC-02的臨床試驗
2017年，ViaCyte啟動了一項新的為期1年的臨床試驗（NCT03162926），引入了另一種膠囊封裝設(shè)備（PEC-Direct，VC-02），改良后的膜允許血管形成，但不提供免疫保護(hù)，需要使用免疫抑制劑。正在進(jìn)行的為期2年的臨床試驗(NCT03163511)，旨在測試VC-02皮下植入1型糖尿病患者時的安全性和耐受性。PEC-01細(xì)胞可以移植存活，并產(chǎn)生可測量的C肽水平。一小部分患者（6/18）的初步結(jié)果顯示，移植后9個月后，大量移植的裝置中含有胰島素陽性細(xì)胞。而全部的患者都能在術(shù)后12個月內(nèi)維持產(chǎn)生C肽（有些患者已經(jīng)達(dá)到15、18或21個月都有C肽表達(dá)）。
2022年初，ViaCyte宣布了I/II 期臨床試驗結(jié)果：將具有血管形成能力的微囊化的 PEC-01 細(xì)胞植入1型糖尿病患者皮下后，它們能夠在體內(nèi)成功存活下來并成熟為功能性的β細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是自我更新的多能細(xì)胞，能夠分泌多種生物因子，恢復(fù)和修復(fù)受損組織。臨床前和臨床證據(jù)證實了 MSCs 在各種醫(yī)療條件下的治療益處。目前，MSCs 是臨床試驗中最常用的基于細(xì)胞的療法，因為它們具有再生作用、易于分離和低免疫原性。實驗和臨床研究已經(jīng)提供了使用 MSCs 治療糖尿病的有希望的結(jié)果。
2015年，來自瑞典的研究人員率先評估了自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療新診斷1型糖尿病的安全性和有效性。從髂嵴骨髓中采集干細(xì)胞，中位全身單劑量為2.75×106個細(xì)胞/kg。他們得出結(jié)論，MSCs的施用并未導(dǎo)致10 名患者中的任何一名發(fā)生不良事件，并且在1年的隨訪中提供了有希望的C肽濃度。該I期試驗未顯示對照組和MSC組在血紅蛋白A1c (HbA1c) 或胰島素劑量方面存在任何功能差異。
Hu及其同事進(jìn)行了一項單中心、雙盲研究，以檢驗?zāi)殠诸D氏膠質(zhì)來源的MSCs對新發(fā)I型糖尿病患者的安全性、可行性和初步結(jié)果。MSC治療組接受了兩次靜脈輸注（平均細(xì)胞計數(shù)為 2.6 × 10?7) 相隔4周。在 MSC輸注后9至24個月，實驗組的餐后血糖和HbA1c測量值較低。此外，MSC組的胰島素使用和空腹C肽顯著改善。研究作者得出結(jié)論，在他們的小型研究中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是可行且安全的，無法檢測功能差異。
在中國進(jìn)行的一項涉及將胎盤來源的MSCs輸送給患有長期2型糖尿病的患者的初步研究表明，移植是安全、簡單且可能有效的。該調(diào)查包括10名病程≥3年、胰島素依賴（≥0.7U/kg/天）至少1年且血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受試者平均收到1.35×106/kg胎盤干細(xì)胞在三個不同的場合，靜脈輸注之間間隔1個月。治療六個月后，所有患者的胰島素劑量和HbA1c測量值均有所改善。此外，MSC治療后C肽和胰島素釋放也更高。此外，這項研究包括一組更接近實際臨床情況的個體，因為他們還患有其他合并癥，包括心臟病、腎臟疾病和血管并發(fā)癥。
2018年進(jìn)行的一項薈萃分析，包括9項隨機對照試驗和14項自身對照試驗，結(jié)論是，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞單獨或聯(lián)合移植的混合效應(yīng)導(dǎo)致C肽水平高于常規(guī)胰島素治療，而臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞則沒有達(dá)到顯著性水平。另一項對2019年發(fā)表的6項1型糖尿病隨機對照試驗的薈萃分析顯示，在葡萄糖刺激情況下，C肽水平和空腹C肽水平?jīng)]有差異。糖化血紅蛋白（HbA1c)的降低是治療患者和對照組之間觀察到的唯一不同之處。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病爭議頗多，而治療2型糖尿病臨床試驗則顯示出一定的療效。
結(jié)論
1型和2型糖尿病都是最適合治療的疾病。現(xiàn)有β細(xì)胞的功能恢復(fù)、干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的 β 樣細(xì)胞的移植可能會提供新的治療機會（圖 3）。
然而，使用干細(xì)胞產(chǎn)生用于糖尿病治療的可再生β細(xì)胞來源仍然具有挑戰(zhàn)性，這主要是出于安全方面的考慮。已經(jīng)有大量已發(fā)表的小型研究確實不能構(gòu)成對正在嘗試的不同干細(xì)胞功效的可靠科學(xué)證據(jù)。不同制藥公司引入預(yù)制備或冷凍細(xì)胞，如臍帶或骨髓來源的 MSC，在這一點上已被證明是極其昂貴的，而且絕對是絕大多數(shù)人無法承受的。需要更大規(guī)模的研究來推進(jìn)該領(lǐng)域并了解實現(xiàn)其潛力的最佳方式。
我們認(rèn)為干細(xì)胞療法目前只能用于臨床試驗，直到獲得足夠的可評估數(shù)據(jù)。實驗室方法，如培養(yǎng)條件和細(xì)胞計數(shù)方法，必須得到更好的考慮和更統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化，并且對結(jié)果的解釋應(yīng)該批判性地進(jìn)行。
總之，再生醫(yī)學(xué)仍然是一個令人興奮的新研究領(lǐng)域，它對治療所有年齡段的內(nèi)分泌疾病患者具有很大的希望。基于證據(jù)的糖尿病癥狀臨床治療只會增加疾病負(fù)擔(dān)。隨著干細(xì)胞療法的出現(xiàn)，根除糖尿病的潛力似乎即將出現(xiàn)。
參考資料：
- Mathers CD, Loncar D (2006) Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 3: e442.
- William L Isley, Mark E Molitch (2005) Type 1 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90: E2.
- Makam AN, Nguyen OK (2017) An evidence-based medicine approach to antihyperglycemic therapy in diabetes mellitus to overcome overtreatment. Circulation 135: 180-195.
- Mirmira RG (2017) Reprogramming Beta cells in Diabetes: Step closer to cure. MedScape: Diabetes and Endocrinology.
- Li J, Casteels T, Frogne T, Ingvorsen C, Honoré C, et al. (2017) Artemisinins target GABAA receptor signaling and impair α cell identity. Cell 168: 86.e15-100.e15.
- Wang P, Alvarez-Perez JC, Felsenfeld DP, Liu H, Sivendran S, et al. (2015) A high-throughput chemical screen reveals that harmine-mediated inhibition of DYRK1A increases human pancreatic beta cell replication. Nat Med 21: 383-388.
- Fadini GP, Sartore S, Agostini C, Avogaro A (2007) Significance of endothelial progenitor cells in subjects with diabetes. Diabetes Care 30: 1305-1313.
- Zeng YC, Ricordi C, Lendoire J, Carroll PB, Alejandro R, et al. (1993) The effect of prednisone on pancreatic islet autografts in dogs. Surgery 113: 98-102.
- Lakey JR, Warnock GL, Rajotte RV, Suarez-Alamazor ME, Ao Z, et al. (1996) Variables in organ donors that affect the recovery of human islets of Langerhans. Transplantation 61: 1047-1053.
- Woodfield J (2017) Success for new method of islet cell transplantation in type 1 diabetes. Diabetes News.
- Ryan EA, Lakey JR, Rajotte RV, Korbutt GS, Kin T, et al. (2001) Clinical outcomes and insulin secretion after islet transplantation with the Edmonton protocol. Diabetes 50: 710-719.
- Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, et al. (2000) Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 343: 230-238.
- Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, Auchincloss H, Lindblad R, et al. (2006) International trial of the Edmonton Protocol for islet transplantation. N Engl J Med 355: 1318-1330.
- Westenfelder C, Gooch A, Hu Z, Ahlstrom J, Zhang P (2017) Durable control of autoimmune diabetes in mice achieved by intraperitoneal transplantation of “Neo-Islets,” three-dimensional aggregates of allogeneic islet and “mesenchymal stem cells”. Stem Cells Transl Med 6: 1631-1643.
- Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Hering BJ, Wease S, et al. (2012) Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999-2010. Diabetes Care 35: 1436-1445.
- Carlow DA, Gold MR, Ziltener HJ (2009) Lymphocytes in the peritoneum home to the omentum and are activated by resident dendritic cells. J Immunol 183: 1155-1165.
- Litbarg NO, Gudehithlu KP, Sethupathi P, Arruda JA, Dunea G, et al. (2007) Activated omentum becomes rich in factors that promote healing and tissue regeneration. Cell Tissue Res 328: 487-497.
- Wehbe T, Chahine NA, Sissi S, Isabelle Abou-Joaude, Louis Chalhoub (2016) Bone marrow derived stem cell therapy for type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Investig 3: 87.
- Bhansali A, Asokumar P, Walia R, Bhansali S, Gupta V, et al. (2014) Efficacy and safety of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized placebo-controlled study. Cell Transplant 23: 1075-1085.
- Wu Z, Cai J, Chen J, Huang L, Wu W, et al. (2014) Autologous bone marrow mononuclear cell infusion and hyperbaric oxygen therapy in type 2 diabetes mellitus: An open-label, randomized controlled clinical trial. Cytotherapy 16: 258-265.
- Subrammaniyan R, Amalorpavanathan J, Shankar R, Rajkumar M, Baskar S, et al. (2011) Application of autologous bone marrow mononuclear cells in six patients with advanced chronic critical limb ischemia as a result of diabetes: Our experience. Cytotherapy 13: 993-999.
- Wang L, Zhao S, Mao H, Zhou L, Wang ZJ, et al. (2011) Autologous bone marrow stem cell transplantation for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Chin Med J (Engl) 124: 3622-3628.
- Kodama S, Faustman DL (2004) Routes to regenerating islet cells: Stem cells and other biological therapies for type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 5: 38-44.
- Odorico JS, Kaufman DS, Thomson JA (2001) Multilineage differentiation from human embryonic stem cell lines. Stem Cells 19: 193-204.
- Calafiore R, Montanucci P, Basta G (2014) Stem cells for pancreatic β-cell replacement in diabetes mellitus: Actual perspectives. Curr Opin Organ Transplant 19: 162-168.
- Grompe M (2002) Adult versus embryonic stem cells: It’s still a tie. Mol Ther 6: 303-305.
- Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, et al. (1998) Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282: 1145-1147.
- Shamblott MJ, Axelman J, Wang S, Bugg EM, Littlefield JW, et al. (1998) Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ cells. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 13726-13731.
- Takahashi K, Yamanaka S (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126: 663-676.
- Tachibana M, Amato P, Sparman M, Nuria Marti Gutierrez, Rebecca Tippner-Hedges, et al. (2013) Human embryonic stem cells derived by somatic cell nuclear transfer. Cell 153: 1228-1238.
- Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, et al. (2007) Generation of insulin-producing islet-like clusters from human embryonic stem cells. Stem Cells 25: 1940-1953.
- Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, Babin MJ, Baetge EE, et al. (2012) A scalable system for production of functional pancreatic progenitors from human embryonic stem cells. PLoS One 7: e37004.
- Bruin JE, Erener S, Vela J, Hu X, Johnson JD, et al. (2014) Characterization of polyhormonal insulin-producing cells derived in vitro from human embryonic stem cells. Stem Cell Res 12: 194-208.
- Kirk K, Hao E, Lahmy R, Itkin-Ansari P (2014) Human embryonic stem cell derived islet progenitors mature inside an encapsulation device without evidence of increased biomass or cell escape. Stem Cell Res 12: 807-814.
- Hu J, Yu X, Wang Z, Wang F, Wang L, et al. (2013) Long term effects of the implantation of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus. Endocr J 60: 347-357.
- Jiang R, Han Z, Zhuo G, Qu X, Li X, et al. (2011) Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: A pilot study. Front Med 5: 94-100.
- Vanikar AV, Dave SD, Thakkar UG, Trivedi HL (2010) Cotransplantation of adipose tissue-derived insulin-secreting mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells: A novel therapy for insulin-dependent diabetes mellitus. Stem Cells Int 2010: 1-5.
免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞不保證信息的準(zhǔn)確性和完整性。所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。
浙公網(wǎng)安備 33010202002429號
掃碼添加官方微信
