2023年6月28日，F(xiàn)DA生物制品評估與研究中心（CBER）批準(zhǔn)了Lantidra（donislecel），第一個同種異體（已故捐獻(xiàn)者）胰島細(xì)胞療法，用于治療1型糖尿病成人患者，盡管目前已進(jìn)行了治療，但由于嚴(yán)重低血糖反復(fù)發(fā)作，仍無法達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白水平。本文章旨在強(qiáng)調(diào)1型糖尿病日益增加的全球健康負(fù)擔(dān)、以前的胰腺移植方法，并介紹首次獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的同種異體胰島β細(xì)胞輸注（一種新的移植方法）。

FDA首次批準(zhǔn)同種異體胰島β細(xì)胞輸注治療1型糖尿病患者

在20世紀(jì)30年代首次發(fā)現(xiàn)和使用胰島素后，Himsworth是最早在臨床上區(qū)分1型和2型糖尿病的研究人員之一^[1]。到20世紀(jì)70年代，臨床觀察發(fā)現(xiàn)了幼年發(fā)病型或1型糖尿病、成熟期發(fā)病型青年糖尿病（MODY）和成熟期發(fā)病型糖尿病，即現(xiàn)在的2型糖尿病^[2]。人們很早就認(rèn)識到，胰島素是由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的^[2]。隨著對分泌胰島素的胰島β細(xì)胞功能維持研究的深入，以及對人類基因組學(xué)認(rèn)識的提高，人們對糖尿病的表型譜有了進(jìn)一步的認(rèn)識^[2]。然而，對于1型糖尿病是否可能是由于β細(xì)胞的原發(fā)性功能缺陷導(dǎo)致繼發(fā)性自身免疫，從而導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的β細(xì)胞死亡，目前仍存在一些爭議^[2]。

Gregory及其同事最近發(fā)表的一項全球流行病學(xué)模型研究表明，2021年，有8400萬1型糖尿病患者^[3]。其中1500萬（18%）>20歲，5400萬（64%）20-59歲，1600萬（19%）>60歲^[3]。2021年新增確診病例500萬，中位發(fā)病年齡39歲^[3]。這些作者預(yù)測，到2040年，全球1型糖尿病病例發(fā)病率將增至13.5–17.4百萬，比2021年增加60–107%^[3]。

替代實體器官的移植已有140年的歷史，始于內(nèi)分泌器官甲狀腺^[4]。

1883年，瑞士外科醫(yī)生Theodor Kocher（1841-1917）對甲狀腺腫手術(shù)后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的患者進(jìn)行了首次甲狀腺移植手術(shù)^[4,5]。

1909年，Kocher因其對甲狀腺功能的發(fā)現(xiàn)而成為第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的外科醫(yī)生^[5]。具有內(nèi)分泌和外分泌功能的復(fù)雜器官胰腺的實體器官移植歷史更具挑戰(zhàn)性^[5]。確定胰島β細(xì)胞丟失與1型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)推動了胰腺和β細(xì)胞移植的發(fā)展^[6]。

1966年，明尼蘇達(dá)大學(xué)明尼阿波利斯分校對一名1型糖尿病患者進(jìn)行了第一例胰腺移植手術(shù)^[6,7]。在20世紀(jì)70年代和80年代，節(jié)段性胰腺移植與轉(zhuǎn)移外分泌胰腺分泌物的方法相結(jié)合^[6]。隨著改進(jìn)的免疫抑制劑的發(fā)展，腸改道胰腺移植的三種主要技術(shù)已被使用，包括同時胰腺和腎移植（SPK）、腎后胰腺移植（PAK）和單獨(dú)胰腺移植（PTA）^[6]。

1980年3月，國際胰腺移植登記處（IPTR）的第一份報告允許國際胰腺和胰島移植協(xié)會（IPITA）、歐洲胰腎同步移植研究組（EuroSPK）和歐洲胰腺和胰島移植協(xié)會（EPITA）^[6]。然而，胰腺移植是一個復(fù)雜的過程，其并發(fā)癥包括由于排斥或缺血再灌注損傷導(dǎo)致的移植器官衰竭、十二指腸-十二指腸吻合技術(shù)的安全問題以及節(jié)段或整個器官的可用性^[6,7]。

由于多種原因，整個胰島的移植具有挑戰(zhàn)性，包括缺乏供體胰島、排斥反應(yīng)和免疫抑制的影響^[8]。然而，干細(xì)胞療法或胰腺β細(xì)胞的替代品已通過重建免疫耐受和保留胰腺β細(xì)胞功能在臨床前模型中顯示出前景^[8]。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、骨髓造血干細(xì)胞（BM-HSC）和人胚胎干細(xì)胞（hESC）已被使用^[8]。

Vertex Pharmaceuticals（美國馬薩諸塞州波士頓）開發(fā)了一種新的胰島干細(xì)胞VX-880，其中使用專有技術(shù)從同種異體干細(xì)胞中培養(yǎng)胰島β細(xì)胞。

新數(shù)據(jù)顯示新型干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞療法（VX-880）對1型糖尿病胰島素、血糖管理有希望

2021年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了VX-880在1型糖尿病患者中開始臨床試驗的申請（NCT04786262）。VX-880在免疫抑制下通過輸注至肝門靜脈來輸送胰島素生成細(xì)胞^[9]。第二種治療方法VX-264包括輸送相同的細(xì)胞，這些細(xì)胞被封裝起來，需要通過手術(shù)植入體內(nèi)，但不需要免疫抑制^[9]。

2023年6月28日，F(xiàn)DA生物制品評估和研究中心 (CBER) 批準(zhǔn)了 Lantidra (donislecel)（CellTrans Inc.，芝加哥，伊利諾伊州，美國），這是第一個用于治療成人的同種異體（已故捐贈者）胰島細(xì)胞療法患有1型糖尿病的患者，由于嚴(yán)重低血糖反復(fù)發(fā)作，盡管目前進(jìn)行了治療，但仍無法達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白水平^[10]。

Lantidra細(xì)胞療法是單次輸注到肝門靜脈中，如果初始劑量不足，可以重復(fù)輸注^[10,11]。FDA的批準(zhǔn)基于兩項安全性和有效性非隨機(jī)、單組研究的結(jié)果，該研究納入了30名患有1型糖尿病的成人，接受了1到3次輸注（NCT00566813、NCT00679042和NCT03791567）^[10,11]。一年后，21/30的研究參與者不再需要胰島素，11/30的研究參與者在一到五年內(nèi)不需要胰島素，10/30的研究參與者在五年以上不需要胰島素^[10,11]。不良反應(yīng)取決于輸注次數(shù)，包括疲勞、貧血、惡心、腹瀉和腹痛^[10,11]。更嚴(yán)重的不良反應(yīng)與胰島細(xì)胞輸注和免疫抑制治療的方法有關(guān)^[10,11]。

Lantidra不同于干細(xì)胞療法，后者是一種生物療法。最近移植手術(shù)組織提出了擔(dān)憂，要求將Lantidra尸體胰島的監(jiān)管框架從FDA轉(zhuǎn)移到器官采購和移植網(wǎng)絡(luò) (OPTN) 和聯(lián)合器官共享網(wǎng)絡(luò) (UNOS) ^[12]。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Himsworth HP. Mechanism of diabetes mellitus. (The Goulstonian Lectures.) Lancet. 1939;234:171–76. [Google Scholar]

[2]. Mallone R, Halliez C, Rui J, Herold KC. The b-cell in type 1 diabetes pathogenesis: A victim of circumstances or an instigator of tragic events? Diabetes. 2022;71(8):1603–10. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]

[3]. Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al. International Diabetes Federation Diabetes Atlas Type 1 Diabetes in Adults Special Interest Group. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: A modelling study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(10):741–60. [Abstract] [Google Scholar]

[4]. Schlich T. The origins of organ transplantation. Lancet. 2011;378(9800):1372–73. [Abstract] [Google Scholar]

[5]. Tr?hler U. Emil Theodor Kocher (1841–1917) J R Soc Med. 2014;107(9):376–77. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]

[6]. Squifflet JP, Gruessner RW, Sutherland DE. The history of pancreas transplantation: Past, present and future. Acta Chir Belg. 2008;108(3):367–78. [Abstract] [Google Scholar]

[7]. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, et al. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery. 1967;61(6):827–37. [Abstract] [Google Scholar]

[8]. Yang L, Hu ZM, Jiang FX, Wang W. Stem cell therapy for insulin-dependent diabetes: Are we still on the road? World J Stem Cells. 2022;14(7):503–12. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]

[9]. NCT04786262. A phase 1/2 study to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of VX-880 in subjects who have type 1 diabetes mellitus with impaired hypoglycemic awareness and severe hypoglycemia. Start date. Mar 29, 2021. Available at: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04786262.

[10]. Food and Drug Administration (FDA) News Release. FDA approves first cellular therapy to treat patients with type 1 diabetes. Jun 28, 2023. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-type-1-diabetes#.

[11]. Harris E. FDA greenlights first cell therapy for adults with type 1 diabetes. JAMA. 2023 Jul 12; doi: 10.1001/jama.2023.12542. Epub ahead of print. [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

[12]. Witkowski P, Anteby R, Olaitan OK, et al. Islets for US Collaborative; Cell Transplantation Committee of the American Society of Transplant Surgeons (ASTS) Pancreatic islets quality and potency cannot be verified as required for drugs: Reflection on the FDA review of a biological license application for human islets. Transplantation. 2021;105(12):e409–e10. [Abstract] [Google Scholar]

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