神經炎癥是指中樞神經系統(tǒng)（CNS）對某些刺激（如創(chuàng)傷、感染和神經退行性疾病）的一種高度復雜的反應。這是一種細胞免疫反應，神經膠質細胞被激活，炎癥介質被釋放，活性氧和氮物種被合成。神經炎癥是有助于保護大腦免受病原體侵害的關鍵過程，但不適當或長期的炎癥會導致帕金森病、阿爾茨海默氏癥、多發(fā)性硬化癥和其他神經退行性疾病等病理狀態(tài)。這些疾病展示了分布在中樞神經系統(tǒng)不同部位的各種神經退行性病變途徑。

神經炎癥在神經退行性疾病中的作用：當前的理解和未來的治療方法

近日，國際期刊雜志《衰老神經科學前沿》發(fā)表一篇《神經炎癥在神經退行性疾病中的作用：當前認識與未來治療目標》的文獻綜述，這篇綜述揭示了與神經變性相關的主要神經炎癥信號通路。此外，它還探索了有前途的治療途徑，例如干細胞療法、基因干預和納米粒子，旨在調節(jié)神經炎癥并可能阻礙或減緩這些疾病的進展。全面了解神經炎癥與這些疾病之間的復雜聯(lián)系對于制定未來的治療策略至關重要，這些策略可以減輕這些破壞性疾病帶來的負擔。

01
炎癥在神經系統(tǒng)疾病中的作用

炎癥是身體抵御傷害或感染的防御系統(tǒng)的正常組成部分。神經系統(tǒng)內的炎癥或神經炎癥是一種復雜的現(xiàn)象，對各種神經系統(tǒng)疾病既有保護作用，也有有害作用。炎癥最初是感染、受傷或外傷等急性事件期間的自然防御機制，有助于遏制損傷、清除碎片并啟動愈合過程。然而，在慢性疾病中，持續(xù)的神經炎癥可能是有害的，使神經元損傷和退化的循環(huán)持續(xù)下去。慢性神經炎癥的特征是神經膠質細胞過度激活，包括小膠質細胞和星形膠質細胞。這些細胞釋放促炎細胞因子、趨化因子和ROS，這會加劇神經元損傷，并導致AD、PD、HD和MS等疾病中出現(xiàn)的進行性神經惡化。

這種破壞使得外周免疫細胞能夠浸潤中樞神經系統(tǒng)，從而使炎癥和神經元損傷永久化。此外，腸道微生物組失衡和衰老影響等因素增加了炎癥和神經退行性過程之間相互作用的復雜性。

了解神經炎癥的復雜平衡對于開發(fā)旨在調節(jié)免疫反應以有效預防和治療神經系統(tǒng)疾病的靶向治療至關重要。

02
神經炎癥機制

神經炎癥是指對感染、缺血、壓力和創(chuàng)傷等有害因素的先天性和適應性反應。在神經炎癥的背景下，假設有四個不同的特征作為定義標志：細胞因子釋放增加、小膠質細胞激活、外周免疫細胞遷移和局部組織損傷。該反應是由小膠質細胞、星形膠質細胞和免疫細胞（單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞）釋放細胞因子、組胺和ROS等炎癥介質觸發(fā)的。神經炎癥最初是一種防御反應，但現(xiàn)在研究證明，長期或過度的炎癥是各種神經系統(tǒng)疾病，特別是退行性疾病發(fā)展的主要原因。下面列出了針對神經炎癥觸發(fā)因素的多種方法。

小膠質細胞激活

小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的常駐免疫細胞，占神經膠質細胞總數(shù)的20%。當中樞神經系統(tǒng)感染或受傷時，小膠質細胞通常會被激活，并向感染部位移動。它們還負責破壞受感染的細胞并釋放不同類型的細胞毒素，以幫助對抗入侵物質。

另一方面，如果小膠質細胞過度活躍，釋放的物質可能對其鄰近的正常組織有毒。小膠質細胞可以激活神經生長或誘導神經毒性，具體取決于其激活狀態(tài)。如圖1所示，根據(jù)巨噬細胞的分類，小膠質細胞通常分為經典刺激的M1小膠質細胞和選擇性激活的M2小膠質細胞。TLR和γ干擾素信號通路誘導炎癥M1亞型的產生，其特征是釋放各種促炎細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和NF-κB以及趨化因子。

它可視化了這些細胞之間復雜的相互作用，說明了它們在釋放炎癥信號、引起級聯(lián)炎癥反應以及共同影響神經元健康方面的作用。它強調了驅動神經炎癥的復雜相互作用網(wǎng)絡，提供了對疾病進展機制和治療干預潛在目標的深入了解。

星形膠質細胞

星形膠質細胞是星狀細胞，是大腦中神經膠質細胞的一種亞型。在星形膠質細胞反應異質性研究的初始階段，確定了兩種不同類型的反應性星形膠質細胞：炎癥/神經毒性星形膠質細胞，稱為“A1”星形膠質細胞，和神經保護性星形膠質細胞，稱為“A2”星形膠質細胞。

它們通過影響ND病理生理學的眾多過程在神經炎癥中發(fā)揮多方面的作用。星形膠質細胞是維持中樞神經系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，并對損傷或疾病做出動態(tài)反應。在神經炎癥期間，星形膠質細胞變得活躍，這種狀態(tài)的特征是形態(tài)變化和膠質纖維酸性蛋白的上調。在反應狀態(tài)下，星形膠質細胞可以產生和釋放一系列炎癥介質，包括細胞因子和趨化因子，影響周圍神經元和免疫細胞的行為。這可以起到保護作用，促進病原體和碎片的清除并促進修復過程。

研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞在神經炎癥反應中會增加IL-17和TrkB跨膜受體的表達。IL-17與其受體結合后，可能會招募NFκB激活劑1，從而產生促炎細胞因子。然而，持續(xù)的或失調的星形膠質細胞激活也可能導致慢性炎癥。神經退行性過程的特征通常是星形膠質細胞持續(xù)釋放促炎因子，加劇神經元損傷。此外，星形膠質細胞調節(jié)血腦屏障，在神經炎癥期間，它們的過程可以改變血腦屏障的通透性，可能允許不需要的免疫細胞和神經毒性物質進入腦實質。星形膠質細胞在髓鞘形成過程中至關重要，它會釋放促進少突膠質細胞發(fā)育和髓磷脂形成的物質。

外周免疫細胞的浸潤

中性粒細胞、單核細胞、NK細胞、樹突狀細胞、T細胞甚至B細胞等外周免疫細胞在免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用。

在神經炎癥中，NK細胞與神經膠質細胞相互作用，通過清除神經膠質細胞并釋放IFN-γ來影響中樞神經系統(tǒng)的生理學。樹突狀細胞在中樞神經系統(tǒng)中表達MHCII和CD11c，這種表達用于識別樹突狀細胞在大腦中的位置。趨化因子和粘附分子的釋放使外周樹突狀細胞能夠遷移到腦膜或脈絡叢，在那里它們可以識別抗原并將其呈遞給T細胞，從而導致T細胞激活。

值得注意的是，中樞神經系統(tǒng)炎癥時腦脊液中B細胞的數(shù)量大幅增加。此外，B細胞在腦實質和血管周圍空間的數(shù)量顯著增加。這引起了人們對外周免疫球蛋白細胞（例如樹突狀細胞和B細胞）在發(fā)炎中樞神經系統(tǒng)中發(fā)生的復雜免疫反應中所發(fā)揮的作用的關注。

細胞因子的產生

細胞因子是免疫系統(tǒng)之間非常重要的信使，包括先天免疫和適應性免疫。中樞神經系統(tǒng)中的多種細胞可以合成細胞因子，例如神經膠質細胞、血液成分和外周組織。細胞因子的作用是通過配體與受體結合并觸發(fā)JAK-STAT或MAPK信號通路來介導的。細胞因子可以識別此類細胞，從而引發(fā)更多免疫成分的遷移并產生更多細胞因子。外周組織和中樞神經系統(tǒng)中細胞因子的表達通常較低。

然而，為了應對免疫挑戰(zhàn)，外周細胞因子和外周免疫細胞（例如T細胞）通過各種主動轉運機制穿過保護性BBB。此外，外周細胞因子擴散穿過血腦屏障影響中樞神經系統(tǒng)。研究表明，神經炎癥過程中釋放的炎癥細胞因子在白細胞介導的過程中很重要。IL-6、IL-23、IL-1β、IFNγ、TNF和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 是神經炎癥過程中的關鍵細胞因子。

03
與神經炎癥相關的神經退行性疾病

與神經炎癥相關的神經退行性疾病包括一類影響脊髓和大腦，導致神經組織逐漸退化和死亡的疾病在這些疾病中，免疫細胞釋放到中樞神經系統(tǒng)，引起炎癥，導致神經組織退化。每種疾病都有其獨特的癥狀和發(fā)展過程，但它們都有一個共同點，即神經炎癥在其病理生理學中起著關鍵作用。阿爾茨海默病

阿爾茨海默氏病（AD）是癡呆癥最常見的病因，其特點是進行性神經變性。AD的特點是持續(xù)的退行性過程，最初表現(xiàn)為記憶障礙，隨后導致認知能力下降，從而影響行為、語言、視覺空間定向，并最終影響運動系統(tǒng)。

它涉及小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，導致炎癥細胞因子的釋放。這種激活還會觸發(fā)β淀粉樣蛋白的釋放，β淀粉樣蛋白是一種對于神經原纖維纏結的形成至關重要的蛋白質。這些纏結和促炎細胞因子會導致神經元功能障礙，這是AD的一個關鍵特征。

如圖2所示，AD的神經病理學特征包括細胞外Aβ（淀粉樣蛋白β）斑塊和細胞內過度磷酸化tau（p-τ）形成神經原纖維纏結，并伴有突觸和神經元損失。當神經膠質細胞（主要是小膠質細胞和星形膠質細胞）被激活時，AD中的神經炎癥就會發(fā)生。這種激活促使炎癥因子釋放，這些炎癥因子主要是細胞因子和趨化因子，進而圍繞老年斑和大腦中受損的神經元。

帕金森病

帕金森病(PD)是繼AD之后最知名的神經退行性疾病。65歲或以上的老年人中有超過百分之一的人患有此病。這是一種復雜的進行性神經退行性疾病，黑質 (SN) 內產生多巴胺的細胞數(shù)量不可逆轉地喪失。α-突觸核蛋白（一種突觸蛋白）的沉積在PD中發(fā)揮著重要作用，以寡聚物或原纖維的形式形成聚集體。聚集α-突觸核蛋白形成簇并與TLR相互作用，刺激小膠質細胞的激活。這種激活引發(fā)一系列作用，例如促炎細胞因子的合成和分泌。這些促炎細胞因子過度表達，導致細胞凋亡，從而導致帕金森病的進展。

在PD中，路易體和含有α-突觸核蛋白的神經突導致多巴胺能神經元死亡，而α-突觸核蛋白病理通過TLR相互作用激活小膠質細胞。這會觸發(fā)炎癥反應、促炎細胞因子釋放和NF-κB通路激活（圖3）。

菌群失調導致腸道微生物群組成失衡，進而促進炎性細胞因子的釋放。這些細胞因子突破BBB并滲入大腦，對多巴胺能神經元產生有害影響。該圖強調了菌群失調誘導的炎癥在導致帕金森病神經退行性特征中的關鍵作用，并強調了腸道-大腦軸中緩解疾病進展的潛在治療靶點。

多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種慢性免疫介導的疾病，其特征是中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘多發(fā)性硬化癥的神經炎癥是由氧化應激、能量不足、離子失衡、線粒體損傷和再生過程不足引起的。該疾病過程包括神經炎癥，其中免疫細胞浸潤中樞神經系統(tǒng)、攻擊髓鞘并產生脫髓鞘病變，這是多發(fā)性硬化癥病理學的關鍵，并與最初的神經系統(tǒng)癥狀有關。

盡管免疫調節(jié)療法可以緩解炎癥發(fā)作，但進行性神經退行性階段的治療選擇仍然有限，這凸顯了迫切需要神經保護策略和早期干預措施，以防止不可逆轉的神經功能衰退。

亨廷頓病（HD）是一種導致神經元進行性退化的遺傳性疾病。它是由亨廷頓基因的重復突變引起的。HD是一種神經退行性疾病，其特征是紋狀體神經元選擇性喪失，導致運動和認知障礙，并常常在癥狀出現(xiàn)后10-15年內導致死亡（圖4）。

漸凍癥（ALS）是一種快速進展的神經退行性疾病，其特征是上運動神經元和下運動神經元的喪失。這會導致肌肉萎縮、虛弱，最終導致癱瘓。在ALS的神經退行性過程中，某些蛋白質（例如TDP-43）在細胞中錯誤定位和聚集，導致神經元細胞死亡。

該疾病可由遺傳因素和散發(fā)因素引起，遺傳形式與特定基因的突變有關，例如TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72。ALS中的炎癥涉及反應性小膠質細胞和星形膠質細胞。運動神經元釋放的突變型超氧化物歧化酶1會觸發(fā)小膠質細胞和星形膠質細胞激活，從而促進炎癥過程。樹突狀細胞、T細胞、小膠質細胞和巨噬細胞產生促進炎癥的細胞因子和趨化因子。

04
神經退行性疾病的未來治療方法

與神經炎癥相關的ND的治療方法多種多樣且不斷發(fā)展。這些療法的主要目標是控制癥狀、減緩疾病進展并提高患者的生活質量。

一些常見的治療方法包括：

炎癥靶點

目前，神經退行性疾病尚無治愈方法，治療只能最小程度地緩解癥狀。然而，在研究神經炎癥在這些疾病中的作用方面已經取得了重大進展，從而導致了針對這一關鍵途徑的新療法的開發(fā)。

抗炎治療是治療ND（包括AD、PD和ALS）的一個重要方面。在這些疾病中，炎癥在疾病進展中發(fā)揮著核心和多方面的作用。因此，治療工作集中在開發(fā)能夠抑制這種炎癥反應的藥物上。人們已經探索了幾種方法，例如激酶抑制劑、免疫療法和重新利用現(xiàn)有藥物。這些療法旨在減少神經炎癥，從而加速神經退行性病理學。

然而，由于多種因素，ND抗炎療法的開發(fā)很復雜，包括需要穿過血腦屏障、潛在的副作用以及在不破壞炎癥自然有益作用（例如組織修復）的情況下進行干預所需的精確時機。和病原體防御。因此，需要進行廣泛的研究來優(yōu)化這些治療方法并確定適當?shù)陌悬c和治療窗口以提供治療益處。

Toll樣受體

Toll樣受體是先天性免疫的重要受體，可檢測病原體或與損害相關的模式，并觸發(fā)免疫反應。它們存在于免疫細胞和非免疫細胞之間，能識別特定的配體并激活導致炎癥反應的信號通路。TLR在進化過程中保持不變，這凸顯了它們在免疫中的重要性。TLRs的失調與多種疾病有關。TLR2對神經炎癥和神經退行性病變有重要作用。

腸道微生物群對神經退行性疾病的影響

腸道微生物群通過腸腦軸（腸道與大腦之間的通訊系統(tǒng)）在ND的發(fā)生和進展中發(fā)揮著至關重要的作用。腸道微生物群由大量微生物組成，這些微生物能夠通過腸-腦軸或神經系統(tǒng)將微生物代謝物傳遞到大腦，從而影響認知功能。腸道微生物群的不平衡，特別是有害細菌的激增和有益細菌的減少，與AD、PD和HD等ND相關。了解腸道微生物群在這些疾病中的作用對于開發(fā)新的治療方法至關重要，包括抗生素、益生菌和糞便微生物群移植，旨在維持健康的腸道微生物群并可能改善神經退行性疾病的預后。

認識腸道微生物群在這些疾病中的作用對于設計新的療法非常重要，包括抗生素、益生菌和糞便微生物群移植，以保持腸道微生物群的平衡，并有可能改善ND的治療效果。

神經退行性疾病中的抗氧化劑

線粒體功能障礙和氧化應激是與AD的病理生理學密切相關的基本功能異常。最近幾年進行的安慰劑對照臨床試驗探索了基于抗氧化劑的干預措施對AD患者的潛在益處。白藜蘆醇、類胡蘿卜素、omega-3脂肪酸、維生素E和褪黑激素補充劑是這些試驗中使用和研究的物質的例子。大量研究表明，白藜蘆醇是一種強大的非類黃酮多酚，以其抗氧化、抗炎和神經保護特性而聞名，它能夠降低Aβ肽的毒性和在海馬體（大腦的一部分）中的聚集。這與AD患者有關。白藜蘆醇還可以增加神經發(fā)生，保護BBB，并通過阻止Aβ1-42在海馬體中的積累來阻止海馬體破壞。

納米顆粒在神經退行性疾病中的作用

納米醫(yī)學是以納米技術為基礎的醫(yī)學分支，在疾病診斷和治療方面潛力巨大。納米醫(yī)學提供了一個獨特的機會，通過藥物載體納米粒子（NPs）在大腦中施用具有選擇性靶點的藥物。NPs可以包裹親水性和疏水性藥物，以增加其溶解度和穩(wěn)定性。此外，納米藥物在調節(jié)細胞凋亡途徑（包括內在和外在）以及減少Aβ肽（AD的關鍵啟動因子）的負擔方面也大有可為。外泌體是一種NP，因其能夠穿越生物屏障并移動到無血液供應的器官，已被研究為一種可靠的納米藥物策略。

盡管納米醫(yī)學在提高藥物療效、減少劑量需求和最大限度地減少ND治療中的副作用方面顯示出了良好的結果，但它也被發(fā)現(xiàn)會引發(fā)炎癥、細胞凋亡、壞死、自噬和氧化應激，這些可能會引起急性或長期的癥狀。長期健康風險。因此，有必要加深對納米藥物毒性機制的了解，并對納米粒子引起的毒性進行進一步研究，以確保納米藥物在人類中的安全使用。

神經退行性疾病的遺傳學

ND的基因治療采用各種技術來修改或替換與這些病癥相關的基因，以解決AD、PD和HD等疾病的潛在遺傳原因。這種方法包括基因編輯、替換或沉默策略，旨在減緩或可能逆轉疾病進展。最近的研究表明，在受非家族性退行性疾病影響的人群中，通常與早發(fā)性家族退行性疾病相關的基因中罕見變異的富集，這可能意味著對該疾病風險的中等影響。

多項臨床試驗表明，合成的siRNA可以施用于人類，特異性下調靶基因或蛋白質，并且通常具有良好的耐受性，NCT01559077和NCT01437059等研究證明了這一點。雖然這一領域的研究正在進行中并且似乎很有希望，但它對于許多神經退行性疾病仍處于實驗階段。

神經退行性疾病的干細胞療法

干細胞是獨特的細胞類型，能夠廣泛繁殖、再生、分化成各種專門的細胞類型，并有助于身體組織的再生。它具有自我更新能力，并且還表現(xiàn)出分化成多種特化細胞的能力。這些包括胚胎干細胞、誘導多能干細胞和神經干細胞。干細胞療法已成為ND的潛在研究和治療領域。

神經退行性疾病的再生干細胞療法：概述

為了徹底了解干細胞技術如何用于治療神經退行性疾病，我們必須了解不同的干細胞特征如何與疾病機制相互作用（圖5）。

目前，對于AD和其他類似的神經退行性疾病，主要的治療策略是基于調整神經傳遞活性，包括乙酰膽堿酯酶抑制以試圖增加膽堿能功效。然而，這些治療只能提供暫時的緩解。干細胞療法可用于膽堿能系統(tǒng)，以產生豐富的環(huán)境。研究顯示了令人鼓舞的結果，例如將人臍帶來源的MSC鞘內注射到AD小鼠模型中。使用這種方法的特點是小鼠大腦中神經膠質活性、氧化應激和細胞凋亡標記物的減少。這些小鼠在某些領域也表現(xiàn)出認知能力的增強，包括學習和記憶。

間充質干細胞在減輕帕金森病小鼠模型的癥狀方面顯示出令人鼓舞的結果。這種效應可能是由于間充質干細胞分泌神經營養(yǎng)因子，包括腦源性神經營養(yǎng)因子、膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子和神經生長因子所致。這些因子保護多巴胺神經元免于凋亡，并通過釋放有絲分裂和促血管生成物質來刺激神經發(fā)生。

與基于間充質干細胞的療法相比，具有更高的風險管理，人胚胎干細胞/誘導多能干細胞衍生細胞產品的臨床研究取得了良好的效果，并已在澳大利亞、中國和日本等國家開展。這些行為表明運動神經元已經在宿主體內整合并形成神經回路。

目前，基于神經干細胞移植療法被認為是解決多巴胺能神經元逐漸喪失（帕金森病的一個標志）的潛在解決方案。人類多能干細胞被視為一種有前途的治療方法，因為它們有潛力分化成移植所需的細胞類型。因此，研究人員正專注于使用人類多能干細胞作為爭議較少的移植細胞來源。

05結論

在過去的十年中，廣泛的研究集中在神經炎癥在神經元變性中的作用。積累的證據(jù)強烈支持這樣的觀點，即神經炎癥在啟動和推進神經變性過程以及隨后的ND神經元損失中發(fā)揮著關鍵作用。

• 外周炎癥通過激活各種成分，包括神經膠質細胞、神經元、補體系統(tǒng)、氧化應激和細胞因子，同時增加血腦屏障通透性，從而加劇神經炎癥途徑。
• 抑制神經炎癥可以減輕與ND相關的癥狀并限制神經變性的程度。

盡管新興的治療方法可為新城疫提供潛在有效的治療，但仍有大量工作要做，最近對臨床前研究的興趣以及一些療法首次轉化為臨床，為這一方向的進一步發(fā)展鋪平了道路。

參考資料：Adamu A, Li S, Gao F and Xue G (2024) The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front. Aging Neurosci. 16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987           

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