過敏性鼻炎是一種非常普遍的鼻粘膜慢性炎癥性疾病，對患者的健康和生活質(zhì)量造成重大負擔。目前的過敏性鼻炎療法無法恢復免疫穩(wěn)態(tài)或受到特定過敏原的限制。迫切需要過敏性鼻炎的潛在治療策略。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是源自中胚層的多能干細胞，可以很容易地從各種來源中分離出來。由于其多向潛能和免疫調(diào)節(jié)能力，間充質(zhì)干細胞為多種臨床病癥提供了一種很有前途的治療選擇，許多臨床試驗已經(jīng)開始測試間充質(zhì)干細胞對多種疾病的治療效果。MSC具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用和遷移至炎癥部位的能力。

最近，間充質(zhì)干細胞的療法已被證明可有效治療各種炎癥和自身免疫性疾病。此外，幾種AR動物模型表明，MSCs可以有效改善AR的癥狀。更重要的是，間充質(zhì)干細胞對過敏性炎癥中的先天性和適應性免疫反應具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性。在此，首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科報告了MSCs在過敏性氣道炎癥中的免疫調(diào)節(jié)作用。

過敏性鼻炎中的免疫反應

由吸入季節(jié)性或常年性過敏原引發(fā)的鼻粘膜過敏性免疫反應包括由IgE介導的肥大細胞立即釋放化學介質(zhì)，以及以招募其他效應細胞（包括嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2細胞）為特征的晚期反應，這些細胞對AR的免疫病理學有很大貢獻。此外，上皮細胞、第2組先天淋巴細胞（ILC2s）、抗原呈遞細胞、B細胞和調(diào)節(jié)性T細胞都參與了過敏性免疫反應（圖1）。

鼻粘膜中的過敏性免疫反應是由吸入季節(jié)性或常年性過敏原引發(fā)的，其特征是IgE介導的反應和2型炎癥。上皮細胞和包括嗜酸性粒細胞、Th2細胞、ILC2、M2巨噬細胞、抗原呈遞DC和B淋巴細胞在內(nèi)的各種炎癥細胞參與過敏性免疫反應。由于各種炎癥細胞、多種細胞因子、趨化因子和這些炎癥細胞產(chǎn)生的有毒顆粒蛋白的復雜相互作用，慢性炎癥在鼻粘膜中發(fā)展。

目前治療過敏性鼻炎的策略

目前AR的治療選擇包括患者教育、避免刺激物和過敏原、藥物治療和過敏原免疫治療 (AIT)。藥物療法，包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑 (LRA) 和肥大細胞膜穩(wěn)定劑，靶向參與過敏性炎癥的免疫細胞和重要介質(zhì)以控制癥狀（圖1）。藥物療法的選擇取決于癥狀的嚴重程度、治療的有效性和安全性、當前的治療、對治療的歷史反應以及對睡眠和工作效率的影響。

間充質(zhì)干細胞在治療過敏性鼻炎中的作用

關于AR的治療策略，現(xiàn)有的主要藥物療法只能治療癥狀和炎癥，但不能逆轉(zhuǎn)免疫失衡狀態(tài)。AIT是目前唯一旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的治療方法；但僅限于特定的過敏原，長期治療有誘發(fā)全身過敏反應的風險。因此，迫切需要潛在的治愈性療法。

干細胞療法的出現(xiàn)給治療AR帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。研究調(diào)查了MSCs在治療各種過敏性疾病中的效率。2009年，一項研究表明脂肪來源的MSCs可以在小鼠模型中治療AR，從那時起，越來越多的研究證明了MSCs在AR動物模型中的治療效果。

在AR小鼠和大鼠模型中，MSCs有效減少了打噴嚏和揉鼻子的次數(shù)，并通過減少炎癥細胞的浸潤減輕了鼻粘膜的局部炎癥；減少IgE、組胺、白三烯和2型細胞因子的釋放；和降低血清IL-4和IL-6水平。來自各種資源（包括iPSC、BM、脂肪組織、人類UC、扁桃體和人類脫落的乳牙）的MSC的作用已經(jīng)得到評估。

在MSC治療的AR動物模型中，MSC治療的效果持續(xù)時間為5至30天。MSC治療AR的長期療效需要進一步評估。盡管尚未完全證明MSCs在AR患者中的治療效果，但已經(jīng)注冊了多項臨床試驗以確認MSCs的效果（表2）。

表2. 基于間充質(zhì)干細胞治療過敏性鼻炎和哮喘的臨床試驗。所有信息均來自http://clinicaltrials.gov/。

NCT號	階段	狀況	分配; 掩蔽	干預措施；劑量	注冊人數(shù)	地位	國家
NCT05151133	一期	過敏性鼻炎	非隨機化；單身（結(jié)果評估員）	單次注射hUC-MSC；低劑量（0.5×106 個細胞/kg），或中劑量（1.0×106 個細胞/kg），或高劑量（2.0×106 個細胞/kg）	18	招聘中	中國
NCT05167552	一期和二期	過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎	非隨機化；打開標簽	接受OM-MSCs或標準治療的AR患者，以及接受OM-MSCs和標準治療的CRS患者；北美	60	尚未招聘	白俄羅斯
NCT03137199	一期	哮喘	非隨機化；打開標簽	單次靜脈注射hBM-MSCs；2×107個細胞，或1×108 個細胞	3個	終止	美國
NCT05147688	一期	肺部疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病	不適用；打開標簽	hUC-MSCs單次靜脈輸注；1億個細胞	20	招聘中	英國
NCT02192736	一期和二期	哮喘	不適用；打開標簽	鼻內(nèi)施用來自hUC-MSC的營養(yǎng)因子，每周一次，持續(xù)4周；北美	20	未知	巴拿馬
NCT05035862	一期	哮喘	不適用；打開標簽	單次靜脈輸注干擾素-γ引發(fā)的BM-MSCs；2 ×106個細胞/kg，或5×106個細胞/kg	12	招聘中	美國

間充質(zhì)干細胞治療的免疫調(diào)節(jié)機制

在經(jīng)MSC處理的AR小鼠中，MSC可增強Treg的作用，恢復Th1/Th2 細胞的免疫平衡，并調(diào)節(jié)2型免疫反應的關鍵細胞和分子。MSC免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機制與細胞間接觸以及細胞外囊泡 (EV) 和可溶性因子有關（圖2）。

MSCs可以增強Treg細胞的作用，恢復Th1/Th2細胞的免疫平衡，促進M1巨噬細胞向M2巨噬細胞的轉(zhuǎn)變，恢復上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)2型免疫反應的關鍵細胞和分子。MSCs免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機制與細胞間接觸、細胞外囊泡和可溶性因子有關。

細胞間接觸的免疫調(diào)節(jié)：活化的MSCs遷移并與各種免疫細胞相互作用以調(diào)節(jié)其功能，研究表明細胞與細胞的接觸在MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用中起著重要作用。

EV介導的免疫調(diào)節(jié)：外泌體是由直徑從30到200nm不等的細胞產(chǎn)生的EV。由于外泌體攜帶核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝物，它們是健康和疾病中短距離和長距離細胞間通訊的重要介質(zhì)。MSC可以釋放外泌體/EV，越來越多的人認為它們是負責MSC治療功能的關鍵旁分泌因子，并已在免疫調(diào)節(jié)中用作無細胞療法。與其親本細胞相比，MSC-EVs保留了其免疫抑制作用，可能具有更高的安全性，并且可以在不喪失功能的情況下儲存。

基于外泌體在藥物遞送中的性能，外泌體被設計用于遞送多種治療有效載荷，例如小分子和核酸藥物，以實現(xiàn)靶向藥物遞送，這在基于 MSC的鼻內(nèi)遞送治療AR中具有前景。

可溶性因子介導的免疫調(diào)節(jié)：各種研究已經(jīng)證明了MSCs產(chǎn)生的可溶性因子在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用。

越來越多的證據(jù)表明，MSC分泌的可溶性因子可以調(diào)節(jié)T細胞介導的免疫反應。Tregs通過產(chǎn)生IL-10和TGF-β在維持對過敏原的免疫耐受中發(fā)揮關鍵作用。已發(fā)現(xiàn)2型免疫反應和Treg之間的失衡在過敏性疾病的免疫病理學中是有效的。

結(jié)論與展望

盡管有適當?shù)闹改现笇У乃幬镏委煟?0%–20%的過敏性鼻炎患者對治療沒有反應并且對他們的癥狀仍然不滿意。與現(xiàn)有僅緩解過敏癥狀的藥物療法相比，MSCs對先天性和適應性免疫反應具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，可增強Tregs的作用，恢復Th1/Th2細胞的免疫平衡，對抗2型免疫反應。

因此，間充質(zhì)肝細胞治療不僅可以緩解過敏性鼻炎的癥狀，還可以恢復免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，是一種很有前途的治療過敏性鼻炎的策略。

參考資料：王明，趙 南， 王春， 金正斌， 張麗。 間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性：過敏性鼻炎的潛在治療策略。過敏。 2023 年；00 : 1-16。doi: 10.1111/all.15729

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