近日，波蘭盧布林醫科大學在國際著名期刊《MDPI》雜志上發表一篇關于間充質干細胞在治療處理燒傷創面時的臨床試驗綜述。該文獻的主要目的是嘗試收集有關使用干細胞治療燒傷創面的現有文獻。

分析中包括81項研究。這些研究在設計、燒傷模型、干細胞來源、和細胞治療應用的方法。沒有重大副作用的報道，細胞療法縮短了燒傷傷口的愈合時間。很少有關于人體模型的病例報告沒有報告任何嚴重的不良事件。

間充質干細胞治療丨處理修復燒傷的新希望

簡介：大面積燒傷，超過全身表面積 (TBSA) 的20%，是一種危及生命的情況，因為皮膚屏障喪失，因此會導致體液流失、嚴重的代謝變化和感染性并發癥。在全層燒傷中，皮膚的整個深度都會受損，包括真皮、腺體和毛囊。如圖1所示，只有部分皮層燒傷具有自愈的潛力。

深度燒傷傷口自愈的可能性有限，在大多數情況下需要去除壞死組織，然后植皮或使用皮膚替代品。在臨床實踐中，深度燒傷需要去除燒傷焦痂，并用植皮或皮膚替代品替換燒傷的皮膚。當大面積皮膚被燒傷時，最常見的問題之一是缺乏自體皮膚來覆蓋燒傷傷口。市場上有許多敷料和皮膚替代品；但是，沒有一種理想的解決方案。

干細胞與燒傷

隨著干細胞與再生醫學研究的不斷深入，干細胞治療燒傷目前已經成為醫學研究中的一個熱點，尤其是間充質干細胞，間充質干細胞的再生潛力以及可及性，使細胞療法成為傷口治療（包括燒傷）中有前途的治療選擇。成體干細胞幾乎存在于所有成體組織中，包括骨髓、脂肪組織、肝臟、胰腺、脾臟、胸腺、骨骼肌、牙髓和真皮，其中骨髓和脂肪組織最為常見使用的MSC來源（圖2）。

方法：兩名獨立研究人員篩選了醫學數據庫（PubMed、PubMed?Central、MEDLINE）中可用的文章。包含過濾器是“燒傷”或“燒傷傷口”和“干細胞”或“MSC”或“脂肪來源的干細胞”。過濾英文標題、摘要和全文，選擇描述燒傷創面病理和殘余干細胞作用，以及干細胞在燒傷創面愈合中的實驗和臨床應用的原創文章和綜述。研究方法的廣泛異質性和可比研究的數量很少阻礙了可靠的統計分析。

搜索策略確定了800條記錄，其中81項研究被納入研究。我們進行了簡單的文獻綜述。

殘留干細胞對熱損傷的反應

真皮層中殘留有間充質干細胞 (MSC)，負責皮膚修復。它們存在于毛囊隆起區域、菌毛肌 、汗腺、神經末梢和皮脂腺的插入處。隨著年齡的增長，皮膚結構發生變化，干細胞數量減少，這可能導致老年燒傷患者的愈合時間延長。

燒傷發生后，細胞因子，如腫瘤壞死因子-α?(TNF-α)、白細胞介素?(IL-1β)、干擾素?IFN-γ?IL-6和IL-12被分泌。干細胞可以轉移到受傷的上皮細胞并刺激再生。

在傷口愈合的初始階段，MSC促進巨噬細胞群從M1到M2的轉變，并刺激抗炎TNF的分泌。

在后期階段，MSCs通過分泌生長因子刺激血管生成，包括血管內皮生長因子?(VEGF)、血小板衍生生長因子?(PDGF)、肝細胞生長因子?(HGF)、成纖維細胞生長因子?(b-FGF)、SDF-1、轉化生長因子β?(TGF-β)、血管生成素-1和生長分化因子11?(GDF11)?。

MSC通過細胞外囊泡的旁分泌作用在調節炎癥反應中起著至關重要的作用。外泌體含有信號活性物質，例如核酸、氨基酸和蛋白質。

MSC分泌的外泌體也含有mRNA，例如miR-125a，可加速血管形成。在增殖期，MSCs通過刺激成纖維細胞促進ECM蛋白、糖胺聚糖、內源性透明質酸(HA)、膠原蛋白I、II、III和V、木糖醇、纖連蛋白和彈性蛋白的分泌。干細胞對金屬蛋白酶 (MMP) 和ECM重塑的影響如圖3所示。

在全身或創面局部應用間充質干細胞治療可促進損傷皮膚的修復并提高愈合質量，增進創面愈合過程中血管的生成，縮短患者的康復時間。 

干細胞治療燒傷的臨床研究案例

人體研究仍然有限，主要涉及病例報告。不同類型的干細胞已成功用于減少燒傷面積、縮短愈合時間以及防止收縮疤痕（表2）。

研究中沒有報告嚴重的副作用，這可能表明該療法是安全的。然而，使用了不同類型的干細胞（臍帶、骨髓、脂肪來源）和不同來源（自體、同種異體）。研究和病例報告的異質性阻礙了對所描述療法的恰當比較。每種干細胞類型都具有各自的特點，但在體內它們的作用類似于調節細胞。

臍帶和胎盤干細胞：2016年，中國人民解放軍總醫院首席研究員傅小兵發表了一項為期6個月的《臍帶間充質干細胞凝膠治療難治性皮膚潰瘍愈合療效》試驗，該試驗共招募20名皮膚潰瘍難以愈合的患者，隨機分為臍帶間充質干細胞組和其他治療組，通過傷口愈合時間的情況決定采用二次治療，觀察臨床療效和安全性，證明了臍帶間充質干細胞具有促進創面愈合的作用。

2020年，一項人體研究報告了使用羊膜干細胞的案例。基塔拉等人。介紹了一名40歲女性的案例，深度燒傷 (IIb°/III°/IV°) 為37%TBSA。在脫細胞真皮基質 (ADM) 替代品下應用羊膜干細胞。燒傷創面清創后，移植干細胞并用ADM覆蓋。傷口在12天內完全愈合。沒有副作用的報道。

骨髓來源的干細胞：2019年，Jeschke等人報道了一例覆蓋70%?體表的全層燒傷患者，其中使用了同種異體骨髓干細胞。清洗燒傷創面后，他們將干細胞和纖維蛋白膠涂抹在燒傷創面表面，然后拆解同種異體移植物。大約一半的移植物愈合。在接下來的程序中，傷口邊緣被注射同種異體骨髓干細胞的商業懸浮液，同種異體移植物被破壞，導致大約90%的傷口閉合。

脂肪來源的干細胞：AD-MSC具有免疫調節和旁分泌功能以及分泌多種生物活性分子的能力，例如細胞因子、趨化因子和抗氧化劑。它們產生血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子2和IGF-1等生長因子，這些因子在血管生成的啟動、脂肪組織再生和整個愈合過程中都很重要。

在一些報告中，ADSCs被注射到燒傷傷口或燒傷傷口邊緣。在 2021年，Rezai等人的一項研究中，皮內注射同種異體ADSC以改善傷口愈合并減少傷口中炎癥細胞的數量。ADSCs促進VEGF基因表達和TGF-β的分泌。ADSC還促進了真皮成纖維細胞的增殖。皮內注射同種異體脂肪干細胞在14天后減少了燒傷面積，同時減少了淋巴管并影響了III型膠原蛋白的濃度。

截止2022年12月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療燒傷的臨床研究項目有23項。

其中在中國進行干細胞治療燒傷的備案醫院有：

• 解放軍中央戰區空軍醫院-中國山西大同；
• 中國云南昆明醫學院第二附屬醫院；
• 中國廣東省廣州市暨南大學第一附屬醫院；
• 鄭州市第一人民醫院，其中鄭州市第一人民醫院在2020年已經完成“人胎盤間充質干細胞治療燒傷患者中厚供皮區創面的隨機對照臨床研究” 國家干細胞臨床研究備案，正式開展臨床研究。

干細胞在預防治療疤痕中的臨床研究案例

疤痕不僅是外觀問題，而且最重要的是功能性問題。疤痕形成有四個階段：止血、炎癥（第1-3天）、增殖（第4-21天）和重塑（從第21天到一年）。

間充質干細胞可用于防止收縮疤痕的形成（表3)。

表3：考慮在燒傷后疤痕中使用自體藥物的臨床研究。

2021年，Zahorec等人描述了一個燒傷后增生性疤痕的病例，通過手術切除矯正，然后進行脂肪填充和注射自體分離和培養的脂肪干細胞。獲得的疤痕質量改善表明溫哥華疤痕評分 (VSS) 在6個月的隨訪中從7.63分降至2.38。

結論：大量臨床治療表明，干細胞可以促進創面愈合，為燒傷、燙傷、難治性皮膚潰瘍等各種難以愈合的創面治療帶來希望。此外，隨著科研工作者們對干細胞治療皮膚損傷項目的不斷深入科研，發現干細胞改善妊娠紋、剖腹產頑固性疤痕、剖宮產疤痕等也具有良好效果。

不過目前只有少數關于人類的病例報告報告了樂觀的結果并且沒有副作用。由于有限的證據和隨機研究，不推薦常規使用干細胞治療燒傷。應對更多患者進行進一步研究，以分析干細胞在燒傷創面管理中的安全性和有效性，并確定最合適的細胞類型、來源和應用方式。

隨著科研工作者們對干細胞治療皮膚損傷項目的不斷深入研究，相信在未來干細胞會造福更多的燒傷患者。

參考資料：Surowiecka, A.; Chrapusta, A.; Klimeczek-Chrapusta, M.; Korzeniowski, T.; Druka?a, J.; Stru?yna, J. Mesenchymal Stem Cells in Burn Wound Management. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23,15339.https://doi.org/10.3390/ijms232315339.

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