間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其自我更新和多向分化能力而備受關(guān)注，自其在骨髓中發(fā)現(xiàn)以來便備受關(guān)注。近期一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了MSC在免疫調(diào)節(jié)方面的潛力^[1]，尤其是在自身免疫性疾病中，這類疾病源于免疫系統(tǒng)失衡，需要長(zhǎng)期治療。傳統(tǒng)的免疫抑制藥物雖然有效，但可能導(dǎo)致藥物耐受性和不良反應(yīng)，包括增加感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性進(jìn)行輔助治療已成為一種頗具前景的新型治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞雙機(jī)制協(xié)同：免疫調(diào)節(jié)＋旁分泌活性解鎖自身免疫疾病治療新維度

本綜述了間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減輕炎癥方面的潛力。MSC的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制主要通過與免疫細(xì)胞的直接接觸和旁分泌作用來介導(dǎo)。

此外，本綜述還為MSC未來更廣泛的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，并強(qiáng)調(diào)了其重要的科學(xué)價(jià)值和應(yīng)用前景。預(yù)計(jì)進(jìn)一步的研究將提高基于MSCs的自身免疫性疾病治療的有效性和安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性與自身免疫性疾病治療研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的基質(zhì)細(xì)胞，最初在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究表明其廣泛存在于脂肪、臍帶、牙髓等組織中。研究證實(shí)，MSCs不僅可分化為脂肪、軟骨、成骨等中胚層細(xì)胞，在特定條件下還可跨越胚層分化為外胚層或內(nèi)胚層組織，展現(xiàn)出獨(dú)特的發(fā)育可塑性。其低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)特性進(jìn)一步增強(qiáng)了臨床應(yīng)用的可行性。

近年來，MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能成為研究熱點(diǎn)，其通過直接接觸或旁分泌作用調(diào)控免疫細(xì)胞活性，為治療自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）提供了新思路。現(xiàn)有免疫抑制劑雖能靶向IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，但長(zhǎng)期使用易引發(fā)感染、耐藥及惡性腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。MSCs的免疫調(diào)節(jié)潛力為減少藥物依賴、實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期控制提供了補(bǔ)充治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

MSCs具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，使其成為免疫學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究對(duì)象。

MSCs通過直接細(xì)胞接觸和產(chǎn)生旁分泌介質(zhì)參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。MSCs可以直接與各種免疫細(xì)胞相互作用，例如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞 (NK)、樹突狀細(xì)胞 (DC) 和中性粒細(xì)胞。通過這些直接接觸，MSCs可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖和分化。

此外，MSCs還分泌多種生物活性分子，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子，它們以旁分泌的方式影響免疫細(xì)胞的行為和功能。這些旁分泌因子可以抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)和調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境。直接細(xì)胞接觸和旁分泌活動(dòng)的結(jié)合使MSCs 具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，使其在治療自身免疫性炎癥疾病和各種免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

這些疾病包括移植物抗宿主病 (GVHD) 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、銀屑病、原發(fā)性干燥綜合征 (pSS) 、1型糖尿病 (T1DM) 、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 等。我們總結(jié)了MSCs在治療自身炎癥疾病中的作用機(jī)制，如圖1所示。

MSCs主要通過與免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞等）直接相互作用：

• (A)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，也通過旁分泌分泌體（細(xì)胞外囊泡）?
• (B)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，分泌體含有生物活性的趨化因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，靶向作用于各種免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 (DC)、巨噬細(xì)胞 (Mφ) 等。
• (C)同時(shí)，來自多種組織的MSCs在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和促進(jìn)相關(guān)炎癥疾病
  的潛在治療方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的直接接觸

MSCs的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)特性之一是其能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性。MSCs的調(diào)節(jié)方式依賴于細(xì)胞間的直接接觸。這意味著MSCs與免疫細(xì)胞之間的物理相互作用對(duì)于免疫調(diào)節(jié)過程至關(guān)重要。當(dāng)MSCs與免疫細(xì)胞接觸時(shí)，它們可以通過多種方式發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

例如，它們可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。它們可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和活化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成和功能。這有助于維持免疫平衡并防止過度免疫反應(yīng)。MSCs還可以與B細(xì)胞相互作用。它們可能影響B(tài)細(xì)胞的分化、抗體的產(chǎn)生和存活。通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能，MSCs可以參與體液免疫反應(yīng)的控制。

此外，MSCs還可以影響自然殺傷細(xì)胞 (NK)。它們可能改變自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)。此外，MSCs還可以與樹突狀細(xì)胞 (DC) 相互作用。它們可以影響樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟、抗原呈遞和細(xì)胞因子的分泌。這可能導(dǎo)致適應(yīng)性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)發(fā)生變化。

總而言之，MSCs通過直接細(xì)胞接觸對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制復(fù)雜且多面。這些機(jī)制在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，并在治療各種免疫介導(dǎo)疾病方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌機(jī)制的作用

大量研究表明，MSC分泌的細(xì)胞因子和外泌體可通過旁分泌機(jī)制作用于各種免疫細(xì)胞，在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。MSC還可以獨(dú)立于其細(xì)胞本身發(fā)揮作用，但要通過其分泌的生物活性物質(zhì)發(fā)揮作用。MSC衍生的細(xì)胞外囊泡 (MSC-EVs) 不僅具有與MSC相同的功效，而且由于其特定的miRNA負(fù)載，還比MSC具有一些優(yōu)勢(shì)。MSC-EVs不僅更易于保存、轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)，而且使用起來更安全，因此受到越來越多的關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在治療自身免疫炎癥疾病中的臨床應(yīng)用

自身免疫性炎癥疾病的傳統(tǒng)治療方法通常包括使用免疫抑制藥物、皮質(zhì)類固醇和非甾體類抗炎藥。這些藥物旨在抑制過度活躍的免疫反應(yīng)并減輕炎癥。然而，它們常常伴有不良副作用，并且并非對(duì)所有患者都能取得滿意的療效。

MSCs憑借其免疫調(diào)節(jié)功能，已成為自身免疫性炎癥疾病的一種有前景的治療選擇。將傳統(tǒng)療法與MSCs相結(jié)合，為治療自身免疫性炎癥疾病提供了一種充滿希望的策略。傳統(tǒng)療法可以快速控制炎癥并緩解癥狀，而MSCs可以提供持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)并促進(jìn)組織修復(fù)。通過結(jié)合這兩種方法，有可能獲得更佳的治療效果，并減少對(duì)高劑量免疫抑制藥物的依賴。

我們?cè)诒?中總結(jié)了MSCs在治療自身免疫性疾病方面已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。這些注冊(cè)研究的結(jié)果均證明了MSCs在治療自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2016年，國(guó)際期刊雜志《臨床與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的長(zhǎng)期安全性：6年隨訪研究”的文章。

該研究是由孫凌云團(tuán)隊(duì)對(duì)9例難治性SLE患者進(jìn)行臍帶MSCs輸注，隨訪6年發(fā)現(xiàn)患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）顯著下降，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物保持正常。

2018年，一項(xiàng)針對(duì)81例難治性SLE患者的II期臨床試驗(yàn)顯示，接受異體MSCs治療后，患者5年總生存率達(dá)84%，34%達(dá)到臨床緩解，且多器官功能（如肺出血、間質(zhì)性肺炎）改善。

作用機(jī)制：MSCs通過分泌TGF-β上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)，通過前列腺素E2（PGE2）下調(diào)輔助性T細(xì)胞17（Th17）活性，從而平衡Th17/Treg比例，抑制炎癥反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

2019年，中國(guó)空軍第986醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)從2000年1月至2017年1月期間，從中國(guó)空軍第986醫(yī)院研究招募了64名年齡在18-64歲之間的RA患者。

治療期間，患者在輸注100mL生理鹽水后立即通過靜脈注，40mLUC-MSC懸浮產(chǎn)品（2×10^7細(xì)胞/20mL）。使用血清學(xué)標(biāo)志物測(cè)試來評(píng)估安全性，使用28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分 (DAS28) 和健康評(píng)估問卷 (HAQ) 來評(píng)估UC-MSCs治療RA的長(zhǎng)期效果和安全性。研究結(jié)果發(fā)表在《Dove Press》。

研究結(jié)果表明：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）在安全性和有效性方面都表現(xiàn)出長(zhǎng)期而穩(wěn)定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標(biāo)、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內(nèi)。同時(shí)，患者的疾病活動(dòng)評(píng)分和健康評(píng)估問卷得分也都有顯著下降，這些數(shù)據(jù)都表明UC-MSCs治療的長(zhǎng)期效果。

此外，研究人員還提供了兩位接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的圖片。

第一位患者是一位68歲的男性，治療前關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形嚴(yán)重，接受UC-MSC治療6個(gè)月后癥狀得到緩解，并維持至治療后3年（圖1A）。接受UC-MSC治療3年后，關(guān)節(jié)變形得到恢復(fù)（圖1B），疼痛也消失了，并且能夠自由活動(dòng)和進(jìn)行一些體育鍛煉。

（A）顯示雙手無法伸直。（B）治療后3年，停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸軟化、消退。

另一名33歲女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，治療前關(guān)節(jié)腫脹及畸形較為嚴(yán)重（圖2A），治療后病情也獲得緩解。接受UC-MSC治療三年后，其關(guān)節(jié)畸形得到改善（圖2B），腫脹也得到較好的緩解。此外，她現(xiàn)在有時(shí)可以自由奔跑和進(jìn)行一些體育鍛煉。

(?A?)咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵，(?B?)經(jīng)UC-MSC細(xì)胞治療1周后，癥狀明顯改善。

總體而言，本研究證明了UC-MSC治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的長(zhǎng)期安全性和有效性。UC-MSC的治療效果可維持3年，臨床療效穩(wěn)定，顯著改善了RA患者的生活質(zhì)量。

作用機(jī)制：MSCs通過抑制Th17細(xì)胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子（如IL-10）釋放，重塑免疫平衡。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療多發(fā)性硬化癥

2024年，國(guó)際期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》發(fā)表了一篇“鞘內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞-神經(jīng)祖細(xì)胞治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的療效：II期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)”的文章。

這項(xiàng)研究旨在評(píng)估一種基于間充質(zhì)干細(xì)胞-神經(jīng)前體細(xì)胞（MSC-NP）的治療方法對(duì)進(jìn)展性MS患者的療效。

結(jié)果表明：與生理鹽水相比，鞘內(nèi)注射MSC-NP療法與需要輔助行走的患者群體的行走能力改善相關(guān)。此外，鞘內(nèi)注射MSC-NP療法與膀胱功能改善相關(guān)，膀胱功能是影響MS患者生活質(zhì)量的重要因素。其次，我們還發(fā)現(xiàn)了間接證據(jù)，表明該療法具有神經(jīng)保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為腦磁共振成像（MRI）皮質(zhì)灰質(zhì)體積變化。

最后，我們的研究也進(jìn)一步證實(shí)了多次鞘內(nèi)注射細(xì)胞的安全性和耐受性。臨床觀察結(jié)果顯示，治療后腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物發(fā)生了顯著的生物學(xué)變化。我們的研究提供了多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，證明了鞘內(nèi)注射MSC-NP療法對(duì)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（MS）的有效性。

作用機(jī)制：MSCs通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少促炎因子（如IFN-γ），并促進(jìn)髓鞘修復(fù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療其他自身免疫性疾病

炎癥性腸病（IBD）：2021年，期刊雜志《Biomolecules》生物分子發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞治療炎癥性腸病的療效和安全性：最新系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文章，該綜述旨在介紹有關(guān)MSC療法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上對(duì)MSC和IBD的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)的搜索策略，并選出了32項(xiàng)研究納入本綜述。最終綜述研究表明局部間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療肛周瘺管性克羅恩病（PFCD）具有長(zhǎng)期療效，同時(shí)保持良好的安全性。

作用機(jī)制：MSCs通過分化為腸道上皮細(xì)胞修復(fù)屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過度免疫反應(yīng)。

銀屑病：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院對(duì)17例銀屑病患者進(jìn)行臍帶MSCs治療，6個(gè)月后47.1%患者皮損面積改善超40%，且無嚴(yán)重副作用。

作用機(jī)制：MSCs抑制角質(zhì)細(xì)胞過度增殖，調(diào)控Th1/Th17通路，減少促炎因子釋放。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療自身免疫性疾病的潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過雙重機(jī)制——與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的直接接觸及旁分泌活性（細(xì)胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、調(diào)控T細(xì)胞分化平衡（如增強(qiáng)Treg細(xì)胞、抑制Th1/Th17細(xì)胞），并重編程巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩(wěn)態(tài)。

此外，炎性預(yù)處理可動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MSCs的免疫抑制能力，凸顯其精準(zhǔn)調(diào)控潛力。這些特性使MSCs不僅能增強(qiáng)傳統(tǒng)療法的療效（如減少藥物耐藥性和毒副作用），還能促進(jìn)組織修復(fù)，改善患者功能恢復(fù)與生活質(zhì)量。

間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌活性與外泌體治療自身炎癥疾病的前景

MSCs的旁分泌效應(yīng)，尤其是外泌體（MSC-EVs），已成為其免疫調(diào)控的核心機(jī)制。MSC-EVs通過遞送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信號(hào)通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化并抑制B細(xì)胞過度活化，誘導(dǎo)免疫耐受環(huán)境。表達(dá)PD-L1的外泌體在自身免疫病及癌癥免疫治療中展現(xiàn)出靶向潛力。

研究還表明，MSC-EVs可重編程巨噬細(xì)胞功能并抑制NK細(xì)胞毒性，為炎癥和纖維化疾病的治療提供新策略。然而，需進(jìn)一步闡明其分子機(jī)制以優(yōu)化臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的臨床進(jìn)展與未來挑戰(zhàn)

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了MSCs在自身免疫病（如GVHD、紅斑狼瘡）中的安全性和療效。例如，重復(fù)輸注臍帶MSCs顯著降低慢性GVHD發(fā)生率，聯(lián)合療法可提升激素抵抗型急性GVHD的緩解率。基因修飾MSCs及TLR激動(dòng)劑預(yù)處理等新興策略進(jìn)一步增強(qiáng)了其免疫抑制功能。然而，多發(fā)性硬化癥等疾病的II期試驗(yàn)結(jié)果參差不齊，提示需針對(duì)性優(yōu)化。未來研究需聚焦細(xì)胞來源標(biāo)準(zhǔn)化、最佳劑量與給藥途徑，以及長(zhǎng)期安全性評(píng)估，同時(shí)探索MSCs與生物材料或靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控治療。

寫在最后：常規(guī)療法與間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的協(xié)同作用是治療自身免疫性炎癥疾病的良策。這種模式轉(zhuǎn)變有望提升治療效果，并減輕這些疾病給患者帶來的巨大負(fù)擔(dān)。隨著研究的不斷深入，深入探究MSC復(fù)雜的作用機(jī)制并優(yōu)化其在臨床環(huán)境中的應(yīng)用至關(guān)重要，最終為更有針對(duì)性和更有效的治療干預(yù)鋪平道路。

總而言之，MSC為免疫介導(dǎo)疾病提供了有前景的治療選擇，其免疫調(diào)節(jié)和耐受性誘導(dǎo)是潛在機(jī)制。未來仍需開展進(jìn)一步研究和更大規(guī)模的試驗(yàn)，以驗(yàn)證其在不同患者群體和疾病背景下的療效和安全性。

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主要參考資料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380