神經系統疾病包括一系列影響中樞和周圍神經系統的疾病。神經退行性疾病包括一組使人衰弱且往往致命的神經系統疾病，目前尚無有效的治療方法。干細胞因其出色的增殖、多譜系分化和自我更新能力而受到認可。干細胞移植代表了神經系統疾病治療策略的重大進步，可用于臨床前和臨床環境。間充質干細胞 (MSC) 因其獨特特性而引起了廣泛關注，使其成為備受追捧的治療細胞來源。

間充質干細胞在神經系統疾病中的治療潛力和挑戰：簡要分析

近日，知名醫學期刊《神經病理學與實驗神經病學雜志》發表了一篇“間充質干細胞在神經系統疾病中的治療潛力和挑戰：簡要分析”的文獻綜述^[1]。

該綜述總結了當前關于使用間充質干細胞治療各種神經系統疾病（包括帕金森病、中風、多發性硬化癥和阿爾茨海默病）的研究。

間充質干細胞成為在神經系統疾病治療中的突破性角色

間充質干細胞 (MSC) 是能夠分化成各種細胞類型的多能干細胞。MSC可以從各種組織中分離出來，包括臍帶、骨髓、經血和脂肪組織。它們在再生醫學領域發揮著至關重要的作用，主要是因為它們能夠支持組織再生，這取決于營養因子的分泌，以及產生不同間充質譜系的能力。

此外，MSC還表現出歸巢能力并具有營養作用，可以調節免疫反應、改變受傷組織周圍的微環境并促進組織修復。

總體而言，間充質干細胞在神經系統疾病中的治療機制與旁分泌信號傳導有關（通過分泌活性和外泌體[Exos]釋放），包括免疫調節、誘導內源性神經發生、神經保護、向神經元的轉分化、血管生成和細胞外基質重塑。MSCs的免疫調節涉及與免疫細胞的相互作用以及IL-6、肝細胞生長因子、前列腺素2和TGF-β1等細胞因子的分泌，這些細胞因子可抑制免疫反應并抑制神經元凋亡。

MSCs還通過表達GAP43蛋白、突觸蛋白I和NMDA受體等促進突觸形成和神經生長。此外，MSCs通過釋放多種生長因子、細胞因子、趨化因子和蛋白質來增強損傷修復，這些因子、細胞因子、趨化因子和蛋白質具有促血管生成、抗凋亡和/或神經保護作用。

鑒于這些特性，MSCs有望用于治療各種神經系統疾病。

神經系統疾病是全世界身體和認知障礙的主要原因，目前影響著全球約15%的人口。在過去30年里，因神經系統疾病導致死亡和殘疾的絕對數量都顯著增加，尤其是在中低收入國家。預測表明，受人口增長和人口老齡化等因素的推動，這些數字將在全球范圍內繼續上升。因此，迫切需要針對這些疾病的特殊而安全的治療方案。

在本文中，我們回顧了不同來源的MSCs在治療阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發性硬化癥 (MS) 和中風中的應用。

01、間充質干細胞治療阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病是一種慢性神經退行性疾病，其特征是記憶力喪失、認知功能障礙和行為變化，妨礙患者在日常活動中的獨立性。它被認為是一種多因素疾病，涉及遺傳、分子和環境因素的組合，導致大腦中神經元功能逐漸喪失和細胞死亡。

盡管該病十分嚴重，但目前尚無藥物可以阻止其進展或治愈該病。傳統治療主要側重于緩解癥狀和改善患者及其護理人員的生活質量。這些藥物包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 拮抗劑。

各種類型的MSC，包括骨髓來源、脂肪組織來源和臍帶來源的MSC，由于其再生潛力和調節免疫反應的能力，正在被研究作為AD的潛在療法。主要作用機制包括通過分泌神經營養因子發揮神經保護作用、減少神經炎癥的抗炎特性、促進神經發生、以及細胞外囊泡參與細胞通訊和大腦修復，從而提高認知能力。

脂肪間充質干細胞和阿爾茨海默病

脂肪干細胞 (ADSC) 在減緩AD進展方面的功效已被許多臨床前研究證實。Ma等人的研究表明，在淀粉樣蛋白β前體蛋白/早老素1 (APP/PS1) 雙轉基因小鼠的腦內移植ADSC可有效減少β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 的病理性聚集。淀粉樣斑塊的減少導致AD癥狀減輕、記憶功能恢復和小膠質細胞功能調節，最終減緩疾病進展。

褪黑激素的抗氧化特性已得到廣泛認可。研究發現，移植前向ADSC注射褪黑激素比單獨注射ADSC更能有效減少Aβ斑塊和小膠質細胞數量。這種減少對記憶和認知有積極影響。

綜上所述，這些發現表明，ADSC具有減少Aβ斑塊、調節小膠質細胞功能、促進神經發生和傳遞神經保護蛋白的能力，因而在AD治療方面具有廣闊的前景。

骨髓間充質干細胞（BMMSCs）與阿爾茨海默病（AD）

研究顯示，骨髓來源的間充質干細胞（BMMSCs）在動物模型中展現出改善AD癥狀的潛力。Qin等學者通過AD模型小鼠實驗證實，BMMSCs移植可通過抑制細胞凋亡與炎癥、促進神經發生與血管生成、調節免疫等多種機制，減少神經病理損傷并改善認知功能障礙，且不同機制可能在疾病不同階段發揮作用。

人臍帶血間充質干細胞（hUCB-MSCs）與阿爾茨海默病（AD）

人臍帶血來源的間充質干細胞（hUCB-MSCs）是治療AD的另一潛在選擇。

Jia等研究團隊利用模擬AD加速衰老的SAMP8小鼠模型發現，hUCB-MSCs通過分泌肝細胞生長因子修復受損神經細胞，其機制包括下調過度磷酸化的tau蛋白、逆轉樹突棘丟失、增強衰老海馬區的突觸可塑性、改善神經纖維纏結，并通過激活cMet-AKT-GSK3通路恢復認知功能。

另有研究表明，hUCB-MSCs移植至AD模型小鼠腦內后，雖未直接分化為神經元或膠質細胞，但可通過分泌神經營養因子干預AD病理進程。

不同類型間充質干細胞治療阿爾茨海默病的療效對比

當前尚無明確證據表明哪種MSCs亞型對AD療效最佳。盡管hUCB-MSCs分離成功率低于骨髓和脂肪組織來源的MSCs，但其增殖能力最強且可長期培養；而骨髓MSCs（BMMSCs）的增殖能力最弱，但部分研究提示其可能優于脂肪MSCs（ADSCs）。未來需進一步通過頭對頭研究驗證各類型MSCs的治療潛力。圖1總結了MSC在阻止或逆轉AD進展方面的潛在機制。

02、間充質干細胞治療中風

中風是一種影響神經系統的疾病，主要由血管阻塞引起。腦血栓會干擾正常的血液循環，導致動脈阻塞和潛在破裂，從而導致出血。中風時腦動脈破裂，腦細胞會因缺氧而突然死亡。此外，中風還可能導致抑郁癥和癡呆癥的發生，它被公認為全球第二大死亡原因。缺血性閉塞是造成中風相關死亡的約85%的原因，其余病例則是由于顱內出血。

中風病理的重要因素包括炎癥、能量耗竭、體內平衡被破壞、酸中毒、細胞內鈣濃度升高、興奮性毒性、自由基介導的毒性、細胞因子驅動的細胞毒性、補體系統激活、血腦屏障功能障礙、神經膠質細胞刺激、氧化應激和白細胞浸潤。

當前中風治療的主要重點是神經保護和重新打開腦內阻塞的血管。這包括使用低溫療法和使用抗血栓、抗血小板和抗高血壓藥物來治療栓塞造成的缺血性腦損傷。

在過去的20年里，干細胞因其自我更新和發育成各種類型細胞的能力而在中風治療中顯示出了良好的前景。缺血性中風干細胞療法的研究主要集中在兩種不同的機制上：

（1）替代受損的神經細胞和組織，以及

（2）旁分泌功能效應，例如免疫調節、促血管生成以及神經保護和神經營養功能。

總體而言，在缺血性中風再生療法的背景下，經過大量臨床前和臨床測試的主要細胞類型包括胚胎干細胞（多能干細胞）、胎兒干細胞（主要來自胎兒大腦或脊髓的干細胞）、成體干細胞（例如組織特異性的MSCs）和誘導多能干細胞（重新編程為多能干細胞的體細胞）。此外，它們還表現出有利的旁分泌作用，可以減輕細胞死亡并為宿主細胞提供生長或營養支持，從而增強宿主大腦內的再生過程。

脂肪間充質干細胞（ADSCs）與中風治療的關鍵靶點

脂肪間充質干細胞（ADSCs）在嚙齒類動物中風模型中展現出顯著的神經功能修復潛力。研究表明，ADSCs可通過以下核心機制干預中風病理進程：

• 抑制缺血誘導的自噬：Kuang等發現，ADSCs來源的天然細胞外囊泡通過傳遞miR-25-3p至靶細胞，抑制自噬過度激活，從而發揮神經保護作用并促進神經功能康復。
• 促進神經發生與腦修復：ADSCs可刺激神經細胞生成并激活神經發生相關修復標記物，加速慢性中風后的功能恢復。
• 促血管生成：ADSCs通過釋放血管內皮生長因子（VEGF）啟動血管生成，減少神經元死亡。
• 抑制膠質增生：ADSCs治療可減少膠質纖維酸性蛋白（GFAP）陽性細胞生成，抑制星形膠質細胞過度活化。
• 免疫調節：在大腦中動脈閉塞模型中，ADSCs通過上調抗炎因子IL-10、下調促炎因子TNF-α水平，重塑免疫微環境。

骨髓間充質干細胞（BMMSCs）與中風治療的關鍵機制

BMMSCs通過多靶點作用機制干預中風病理進程，其核心治療機制如下：

1. 血管生成與神經保護

• 促血管生成：BMMSCs分泌血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和胎盤生長因子，促進缺血區新血管形成，改善神經血管損傷。
• 線粒體功能支持：通過隧道納米管向受損細胞運輸線粒體，保護線粒體功能并增強血管生成能力。

2. 神經再生與突觸修復

• 神經營養因子分泌：釋放神經營養因子，促進神經發生、突觸形成及白質完整性恢復，重建受損神經回路。
• 支持性微環境構建：維持血腦屏障完整性，為神經干細胞增殖和分化提供適宜環境。

3. 抗凋亡與免疫調節

• 抑制細胞凋亡：通過旁分泌作用減少缺血區神經元凋亡。
• 免疫調控：調節炎癥反應，抑制促炎因子釋放，促進抗炎因子（如IL-10）表達，減輕繼發性腦損傷。

4. 細胞間協同作用

• 促進細胞間連接：增強星形膠質細胞與內皮細胞間的相互作用，支持神經血管單元功能恢復。

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臨床轉化現狀

• 安全性優勢：超過12項臨床試驗（多通過靜脈或動脈內給藥）證實，BMMSCs治療未引發靜脈血栓、異常增殖、感染或神經功能惡化等嚴重副作用。
• 給藥便捷性：相較于腦內移植，靜脈/動脈途徑操作更簡便，技術門檻低，臨床應用潛力大。

BMMSCs移植不會導致副作用，包括靜脈血栓栓塞、異常細胞增殖、全身癌癥、全身感染或神經功能衰退，因此支持將這些細胞用于治療。

人臍帶血間充質干細胞（hUCB-MSCs）與中風

移植來自人臍帶的MSCs (hUCB-MSCs) 是治療急性缺血性中風 (AIS) 的一種有前途的選擇。hUCB -MSCs能夠防止炎癥細胞進入腦組織，并增強腦組織完整性和功能的恢復。

早期給予高劑量的hUCB-MSCs可以顯著改善神經和運動功能的恢復，并降低中風的程度。在缺血性中風治療過程中，hUCB-MSCs通過由基質細胞衍生因子和趨化因子受體促進的歸巢機制被引導到缺氧引起的腦損傷部位。這些MSCs通過參與免疫調節、減少炎癥、防止細胞凋亡、促進血管再生以及幫助神經修復和重塑來發揮作用。

最近的研究表明，hUCB-MSCs的給藥導致促炎性白細胞介素 (IL-1β、IL-6) 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 的濃度顯著降低，同時血清中抗炎因子IL-10的血清水平升高。根據這些發現，hUCB-MSCs的給藥在治療中風方面表現出有效的免疫調節能力，增強亞急性期趨化因子和神經營養因子的產生。

臨床試驗表明，使用BMMSC治療中風是安全的，但效果不佳。MSC種類繁多，新發現的類型（如hUCB-MSC）可能更有效。盡管需要進一步探索，但中風干細胞療法在保護和促進神經元再生方面顯示出潛力，從而改善中風幸存者的預后。圖2突出顯示了不同類型的MSC在治療中風方面的建議機制。  

03、間充質干細胞治療多發性硬化癥

多發性硬化癥是一種自身免疫性疾病，會持續影響中樞神經系統，導致炎癥、髓鞘退化和神經細胞損傷。少突膠質細胞是負責產生和維持髓鞘的細胞，它們受到免疫系統的攻擊，導致髓鞘變薄并最終脫落。髓鞘退化會逐漸導致電不穩定、破壞軸突傳導并導致整個神經元的功能異常。這一系列事件始于炎癥，最終導致軸突損傷和功能障礙。

激素和免疫抑制劑經常用于治療MS。然而，長期服用這些藥物可能會導致不良反應并產生高昂的費用。此外，患者在停藥后通常會出現癥狀復發或加重。現代治療方法主要側重于緩解癥狀和控制疾病進展。然而，改善康復和神經恢復方法的必要性推動了對更有效治療方案的追求。

近年來，干細胞療法已成為治療MS的一種有希望的途徑。干細胞以其獨特的自我更新和分化成各種細胞類型的能力而聞名，在再生受損神經組織、調節免疫反應和增強有利于自然修復過程的條件方面具有巨大潛力。

脂肪間充質干細胞治療多發性硬化癥

Ragerdi等人開展的一項研究調查了ADSC與17β-雌二醇聯合使用對銅宗小鼠脫髓鞘和髓鞘再生模型的影響，該模型已用于研究MS病理學的特定方面。研究結果表明，這種注射有效刺激了髓鞘的產生。

雖然這些治療效果背后的確切機制仍不清楚，但已提出了2個主要假設：首先，ADSC與MSC類似，可能分化為能夠產生髓鞘的成熟少突膠質細胞；其次，它們可能通過間接途徑增強內源性前體細胞的存活和增殖，可能通過與MSC相互作用激活大腦中的修復和再生過程。

骨髓間充質干細胞（BMMSCs）治療MS

許多臨床前研究強調了BMMSCs對MS動物模型的治療效果。Chahine等人研究了注入BMMSCs對緩解MS的治療效果；他們的研究表明，BMMSCs注射可顯著改善MS患者的病情，且副作用極小。

人臍帶血間充質干細胞（hUCB-MSCs）治療多發性硬化癥

在劉等人的研究中，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白 (MOG-34-56) 被施用于猴子，以誘發實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)，這是一種MS模型。然后用hUCB-MSC治療猴子，結果發現這些細胞可有效預防臨床癥狀并在整個治療期間維持治療效果。腦組織切片的組織學檢查顯示存在健康的髓鞘層，并且沒有炎癥過程。此外，這些細胞促進了免疫調節細胞因子的表達，包括IL-17、IL-13、IL-10、IFN-γ和VEGF，同時減少了促炎細胞因子，如SCD40L和IL-5。

骨髓間充質干細胞 (BMMSC) 是研究最廣泛的MSC，具有改善緩解性慢性和復發性EAE療效的潛力。盡管BMMSC具有良好的效果，但其多能特性可能會限制其實際應用。相比之下，hUCB-MSC已成為治療MS的更合適的替代方案，因為它們具有分化、調節免疫反應和促進組織再生的能力。

圖3直觀地展示了不同類型的MSCs在MS治療中的影響以及建議的機制。  

04、間充質干細胞治療帕金森病

帕金森病是一種神經退行性疾病，其特征是產生多巴胺的神經元退化，多個神經網絡中的多巴胺水平降低。這種神經元損失與路易氏體的積聚有關，路易氏體是α-突觸核蛋白團塊，會破壞這些神經元的正常功能。受影響最嚴重的網絡是黑質紋狀體通路，具體涉及黑質致密部和紋狀體。

PD與多種風險因素有關，包括年齡增長、遺傳因素、農藥暴露和環境毒素（如合成海洛因）。然而，這種疾病的確切病因尚不完全清楚。

帕金森病的特征是一系列運動和非運動癥狀。運動癥狀通常包括靜止性震顫、僵硬、運動遲緩（運動緩慢）和彎腰駝背。非運動癥狀可能涉及神經行為障礙，如抑郁和焦慮、認知障礙（包括癡呆）以及自主神經功能障礙，如直立性低血壓和多汗癥。

目前尚無針對PD的明確治療方法；目前所有的治療都側重于延緩疾病進展、緩解癥狀和改善生活質量。此外，傳統的PD治療方法有許多嚴重的副作用，因此有必要探索替代治療方法，例如使用MSCs。

研究人員一直在研究源自成人骨髓、臍帶、脂肪組織和其他來源的MSCs的臨床潛力，因為它們具有分化、體外擴增、釋放營養因子和表現出免疫調節特性的能力，可用于組織修復和治療多種疾病。

脂肪間充質干細胞和帕金森病

脂肪干細胞 (ADSC) 的表面抗原標記特征和分化能力與BMMSC非常相似，但同時也表現出更大的異質性。它們還具有廣泛的免疫調節能力，使其成為細胞療法的極佳候選者。

有證據表明，MSC可以通過趨化作用遷移到炎癥部位。它們通過影響特定的趨化募集反應發揮免疫調節作用，有助于減少受損區域的炎癥并支持組織修復。

骨髓間充質干細胞（BMMSCs）和帕金森病

許多研究強調了BMMSCs在PD模型中的有益作用。Bouchez等人對大鼠進行了6-OHDA腦內注射以誘發PD癥狀，隨后注射大鼠BMMSCs。移植后，由苯丙胺誘導的突觸多巴胺水平正向調節引起的苯丙胺誘導的旋轉次數顯著減少，而神經末梢和細胞體中的多巴胺能標志物的存在得到部分補充。

此外，神經末梢和細胞體中的多巴胺能生物標志物的水平也經歷了顯著恢復。這一結果與多巴胺能神經元的保存以及剩余黑質紋狀體纖維中新生長的出現有關。

BMMSC能夠遷移到受傷的大腦，導致血清TGF-β1水平顯著下降，同時巢蛋白基因表達和腦酪氨酸羥化酶水平增加。此外，腦內多巴胺 (DA) 和血清BDNF水平升高。BMMSC的抗炎、免疫調節和神經營養作用被認為在將這些標志物恢復到正常水平方面發揮了作用。

BMMSC能夠釋放神經營養介質，例如BDNF、NGF、神經營養素和神經膠質源性神經營養因子 (GDNF)，這對于神經發生、神經保護、神經元存活和分化至關重要。此外，BMMSC可以轉化為多巴胺能前體，提供類似的特性，從而增強移植后帕金森大鼠的行為。

人臍帶血間充質干細胞（hUCB-MSCs）和帕金森病

多項研究表明，hUCB-MSC具有神經保護作用，但其使用通常會受到諸如不受控制的分化等問題的阻礙。干細胞通過分泌的Exos與其他細胞進行通信。此外，hUCB -MSC分泌生長因子、細胞因子和Exos，它們在神經保護、神經分化、減少細胞凋亡和炎癥調節中發揮關鍵作用。重要的是，Exos的大小使它們能夠穿過血腦屏障，從而增強其治療中樞神經系統疾病的治療潛力。

雖然各種類型的MSC在治療PD方面都顯示出良好的前景，但每種類型都有其獨特的優勢和局限性。BMMSC經常用于臨床試驗，但hUCB-MSC具有更快的自我更新能力和無痛采集過程。

總體而言，持續的研究和臨床試驗對于確定治療帕金森病最有效的間充質干細胞類型、優化治療方法以及確保長期療效和安全性至關重要。圖4總結了不同類型的MSC在PD中的治療潛力和擬議機制。

間充質干細胞亞型在神經系統疾病治療中的潛力、挑戰與精準化發展方向

干細胞療法在阿爾茨海默病（AD）、中風、多發性硬化癥（MS）及帕金森病（PD）等神經系統疾病治療中展現出顯著潛力，但其療效與間充質干細胞（MSCs）亞型的選擇密切相關。現有證據表明：

• ①骨髓間充質干細胞（BMMSCs）在AD治療中可能優于脂肪來源MSCs（ADSCs），其通過多靶點調控機制（如tau蛋白磷酸化抑制、Aβ清除）展現獨特優勢；
• ②人臍帶血MSCs（hUCB-MSCs）憑借高效增殖能力與易獲取性，在PD和中風治療中凸顯應用前景，其分泌的神經保護因子（如GDF-15、galectin-3）可有效激活內源性修復通路；
• ③脂肪MSCs（ADSCs）則在MS模型中通過免疫調節與膠質增生抑制發揮核心作用。

然而，跨疾病、跨亞型的直接療效對比仍缺乏高質量循證依據，且臨床轉化面臨三大瓶頸：移植細胞存活率低、致瘤風險尚未完全排除，以及移植途徑（靜脈/動脈/腦內）的標準化方案亟待優化。

未來研究需聚焦于開發基因編輯增強型MSCs、構建靶向遞送系統，并通過多組學技術解析細胞-宿主互作的時空動態，以推動干細胞療法向精準化、個體化治療邁進。

主要參考資料：

[1]https://academic.oup.com/jnen/advance-article/doi/10.1093/jnen/nlaf021/8097959?login=false

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