導語：呼吸系統疾病是指影響氣管、支氣管、肺部及胸腔的常見病和多發病，主要表現為咳嗽、胸痛、呼吸困難等癥狀。間充質基質/干細胞（MSCs）具有極強的增殖、多向分化能力和免疫調節作用，其在呼吸道炎癥疾病治療中的應用前景已引起廣泛關注。

什么是呼吸系統疾病

呼吸系統疾病是指影響呼吸系統的各種疾病，這些疾病可以影響上呼吸道、下呼吸道或肺部，導致呼吸功能障礙。呼吸系統的主要功能是進行氣體交換，即吸入氧氣并排出二氧化碳。然而，當呼吸系統受到感染、炎癥或其他病理變化時，其正常功能會受到影響，從而引發一系列呼吸系統疾病。常見的有：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、特發性肺纖維化、急性呼吸窘迫癥等

治療呼吸系統疾病的方法多種多樣，根據不同的疾病類型和患者的具體情況，可以采取以下幾種主要治療方法：藥物治療、氧療、機械通氣、物理治療和干細胞治療等。

其中藥物治療在呼吸系統疾病中最為常見。例如藥物治療哮喘：用于長期控制哮喘癥狀和預防急性發作。包括吸入性皮質類固醇、長效β2-激動劑、白三烯受體拮抗劑以及免疫調節劑。藥物治療呼吸系統疾病會伴隨一些副作用：手足癥候群、惡心和嘔吐、食欲不振、頭痛、失眠和煩躁、心律失常等。

近年來，間充質干細胞因其低免疫原性、高擴增能力和多種潛在的治療作用而備受關注。其在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和肺纖維化等呼吸系統疾病中的應用研究顯示了顯著的療效和潛力。

本文為大家介紹間充質干細胞在治療最常見的三種呼吸系統疾病中的臨床應用：特發性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺病。

呼吸系統疾病如何治療？間充質干細胞治療的案例有哪些？

2021年9月2日，四川大學華西醫院在國際期刊《Med Comm》上發布了一篇《當前利用間充質干細胞治療呼吸系統疾病的策略》的研究結果。

本文從生物學特性和功能的角度綜述了間充質干細胞在治療特發性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病（COPD），這三類炎癥性呼吸道疾病方面的最新進展及其潛在機制的揭示。

間充質干細胞治療呼吸系統疾病的生物學特性

與內源性間充質干細胞一樣，外源性進口的MSCs可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移至受損組織，其中受損肺組織產生的基質細胞衍生因子-1（SDF-1）可以與間充質干細胞上的受體CXC基序趨化因子受體4結合，介導遷移。

間充質干細胞在特發性肺纖維化 (IPF)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和哮喘中的主要作用

間充質干細胞可以通過激活經典和非經典的Wnt通路分化為II型肺泡上皮（ATII）樣細胞，從而促進受損肺組織的再生。間充質干細胞的分泌蛋白質組在組織再生和免疫調節中起著重要作用，這被認為是間充質干細胞在肺損傷中發揮作用的主要機制。

此外，間充質干細胞還可以通過細胞間接觸調節細胞增殖并控制各種免疫細胞的分泌。在本節中，我們將詳細討論間充質干細胞如何通過間充質干細胞分泌體以及間充質干細胞與免疫細胞之間的細胞相互作用在組織再生和免疫調節中發揮作用。

MSCs在呼吸系統典型炎癥疾病中的作用。

外源性MSCs可通過SDF-1-CXCR4軸遷移至受損組織，間充質干細胞可通過細胞間相互作用分化為ATII樣細胞并抑制免疫細胞，并分泌多種具有免疫調節能力的生物活性分子，促進受損組織再生。與免疫調節相關的分子可使巨噬細胞從M1型轉變為M2型，抑制巨噬細胞、中性粒細胞和單核細胞的遷移，抑制TH1和TH17細胞的分化，促進Treg細胞的形成。

生長因子可保護肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞免受損傷。間充質干細胞可通過EVs將蛋白質、mRNA/miRNA和線粒體轉運到其他細胞，發揮其在免疫調節和再生中的作用，EVs的功能由其內容決定。

1、間充質干細胞治療特發性肺纖維化

特發性肺纖維化是一種原因不明的慢性進行性肺纖維化疾病，多發于有長期吸煙史的中老年男性，其發病率和死亡率逐年穩步上升，其病因和臨床表現尚不明確。特發性肺纖維化顯著病理特征是引起彌漫性肺泡炎癥，以肺內成纖維細胞增生和轉化、細胞外基質擴張和廣泛肺實質重構為特征。

肺纖維化與免疫紊亂密切相關，炎癥刺激導致炎癥細胞增殖，釋放大量細胞因子，如TNF-α、血小板衍生的生長因子 、TGF-β、胰島素樣生長因子 1、白細胞介素 -4、ET-1 和結締組織生長因子等，進而刺激成纖維細胞致病和膠原沉積。隨著機制逐漸被闡明，IPF模型構建不斷完善，間充質干細胞治療在IPF中的應用范圍不斷擴大。

臨床研究方面

2019年，莫斯科肺病科學研究所在國際期刊《American Thoracic Society》上發布了一篇《特發性肺纖維化和肺功能快速衰退患者高累積劑量同種異體骨髓間充質干細胞移植的安全性和有效性》的研究結果。

目的：這項隨機、安慰劑對照的 2A期研究旨在評估高累積劑量骨髓來源的間充質干細胞對重度至中度特發性肺纖維化快速進展患者的安全性、耐受性和有效性。

方法：20名 FVC>40%和 DLCO>20% 的患者在過去 12 個月內下降了 10% 以上，被隨機分成2組:一組每3個月接受2次靜脈注射同種異體MSCs(2×108個細胞)，第二組接受安慰劑。

結果：任何患者在注射間充質干細胞后均未出現顯著的不良反應。在間充質干細胞治療組中，從第一次輸注后 13周開始，我們觀察到26周時6分鐘步行距離的動態變化、39周時FVC和收縮期肺動脈壓與安慰劑組相比存在顯著差異。間充質干細胞治療組 12 個月的 FVC 下降率為 4.3%，而安慰劑組為 13.2%。

結論：對于肺功能快速下降的特發性肺纖維化患者，高累積劑量同種異體間充質干細胞治療是一種安全的方法，能夠減緩病情進展。

2、間充質干細胞治療急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）

ARDS 是由于多種因素引起肺組織結構改變而引起的急性進行性呼吸衰竭，可由感染性因素引起，如細菌、病毒感染，也可由非感染性因素引起，如吸入有毒氣體、大量輸血等，嚴重者可進一步發展為非 ARDS，病死率高達 30～40%，且患病率和病死率隨年齡增長而增加。ALI導致肺泡上皮和血管內皮細胞損傷，肺血管通透性增加，臨床主要表現為低氧合、肺順應性低下、生理性死腔增多。

其發病機制復雜，目前公認的機制涉及多種原因導致肺部促炎因子生成增多，隨后大量釋放和激活炎癥因子，使肺部炎癥失控。炎癥反應能否有效消退是 ARDS 患者治療的關鍵。目前的治療主要集中于通過刺激核因子κB和抑制糖皮質激素受體介導的信號轉導級聯來調節炎癥反應。

臨床研究方面

2019年9月4日，里約熱內盧國家再生醫學科學技術研究所在國際期刊《Cell Biology and Toxicology》上發布了一篇《目前對間充質干細胞在急性呼吸窘迫綜合征治療中益處的認識》的研究結果。

間充質干細胞治療 ARDS 患者的臨床試驗

最早評估間充質干細胞對 ARDS 患者安全性的研究是在中國進行的 (NCT01902082)

在這項 I 期、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，患者接受了同種異體脂肪組織來源的間充質干細胞 (1 × 10 ⁶細胞 /kg ^-1 ) 的全身輸注。間充質干細胞給藥看起來安全且耐受性良好，但對臨床結果的影響較小，兩組在住院時間、不使用呼吸機天數或重癥監護病房天數以及相關生物標志物 (IL-6、IL-8 和表面活性蛋白-D) 的血清濃度方面沒有顯著差異。

美國進行了另一項評估間充質干細胞對 ARDS 患者安全性的研究 (NCT01775774)

在這項 I 期、多中心、開放標簽、劑量遞增臨床研究中，中度至重度 ARDS 患者接受了同種異體骨髓衍生的 MSCs (1、5 或 10 × 10 ⁶細胞 /kg ^?1 ) 的單次靜脈輸注。雖然測量的生物標志物 (IL-6、IL-8、ANGPT2 和 AGER) 濃度沒有顯著差異，但所有 MSC 劑量水平均耐受性良好，沒有輸注相關不良事件。

結論：基于間充質干細胞的療法是治療 ARDS 的有希望的策略，因為它們具有已證實的治療益處：抗炎和抗凋亡作用、增強上皮細胞和內皮細胞恢復、微生物和肺泡液清除以及改善肺和遠端器官損傷和存活率。

3、間充質干細胞治療慢性阻塞性肺病（COPD）

慢阻肺是人類最常見的慢性肺部疾病之一。其高患病率是全球發病率和死亡率的主要原因之一。COPD 的特征是持續的呼吸道癥狀和氣流阻塞，這是由慢性支氣管炎和肺實質破壞（肺氣腫）引起的。浸潤肺部的免疫細胞功能改變、氧化應激以及蛋白酶及其抑制劑活性失衡是 COPD 患者發生重大病理變化的主要原因。

臨床研究方面

2018年，西澳大利亞大學在國際期刊《European Respiratory Journal》上發布了一篇《間充質基質細胞輸注調節穩定期 COPD 患者的全身免疫反應：一項 I 期試點研究》的研究結果。

靜脈輸注間充質基質細胞 (MSC) 無法遷移到肺部的肺氣腫重塑區域，同時誘導了許多全身免疫反應。

輸注后 7 天內，銦-111 存在于肺 (Lu) 中，其次是肝臟 (Li)、脾臟 (Sp) 和骨髓 (BM) (a)

通過感興趣區域 (ROI) 分析 (平均值和標準偏差) 定量測量，并根據背景和衰減進行校正 (b)

可見肺氣腫變化的區域顯示放射性標記的存在最少 (紅色箭頭)，而受影響不太明顯的區域顯示放射性標記積累水平較高 (藍色箭頭) (c)

輸注 7 天后，氧化應激標志物 F2-異前列腺素 (F2-IsoP) 水平下降 (d)

促炎標志物如 C 反應蛋白 (CRP) 在輸注后 1 小時至 2 天內顯著升高 (e)

而可溶性 (s)CD163 水平從 1 天起下降 (f)

白細胞介素 (IL)-6 在輸注后 2 天下降 (g)

輸注后 2 天循環 sTNFR1 也增加 (h)

輸注后 7 天循環免疫細胞（包括調節性 T 細胞 (Tregs)）的比例增加 (i)

而髓樣 (mDC) 與漿細胞樣 (pDC) 樹突狀細胞的比例降低 (j)

輸注后 2 天 CD14 ⁺單核細胞水平增加 (k)

并且這些單核細胞在第 2 天與基線相比 CD80、CD86、人類白細胞抗原-DR (HLA-DR) 和 TLR4 顯著降低， (l)

每張放射圖像均顯示一名患者的代表性圖像。黑線代表每個患者的時間過程，紅線代表中位數，以顯示總體趨勢。使用 Wilcoxon 符號排序檢驗進行統計分析，以比較基線和輸注后水平。CT：計算機斷層掃描；SPECT：單光子發射計算機斷層掃描；PBMC：外周血單核細胞。

通過線性回歸分析，肺部銦-111 的滯留量也與基線 1 秒用力呼氣量 (FEV 1 )和肺一氧化碳彌散量呈正相關，這表明輕度疾病患者的肺血管中間充質干細胞的滯留時間比重度疾病患者長，重度疾病患者在重塑的肺氣腫肺中表現出灌注不良。這種分布可以保護健康的肺組織。

盡管肺量測定沒有改善，但全身間充質干細胞輸注可能有助于減輕 COPD 患者的炎癥。

總結

間充質干細胞在應對各類呼吸系統疾病，尤其是（COPD、特發性肺纖維化和ARDS）方面展現了巨大的治療潛力。隨著科研技術的進步和臨床試驗的深入，間充質干細胞療法有望成為呼吸系統疾病治療領域的重要突破，為眾多患者提供更為有效且個性化的治療方案。

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