出生前后缺氧會導致嬰兒腦損傷，并帶來深遠的影響。一種通過滴鼻劑給藥的新型干細胞療法正在展現出良好的效果。

經鼻給藥干細胞療法突破：新生兒卒中后腦癱風險直降50%！2年安全追蹤

2025年，在荷蘭烏得勒支大學醫學中心開展的一項名為“PASSIoN”的安全性研究中，10名新生兒在出生后不久接受了這種“鼻內干細胞療法”。大多數患兒表現出顯著的積極發育：他們平均比未接受治療且腦損傷程度相當的患兒更早開始行走，沒有運動障礙，也沒有患上癲癇或視力問題。該研究結果發表在《中風》雜志上。

研究中所有十名嬰兒均患有圍產期中風：這是一種在出生前、出生時或出生后不久發生的腦損傷，會損害發育中的大腦。這種損傷可能導致長期的神經系統問題，例如腦癱（CP），這是一種因早期腦損傷而影響運動能力的疾病。

間充質干細胞治療腦損傷的再生潛力與現有證據

動物研究和人體試驗均證實，MSC療法（尤其是臍帶血來源）可促進圍產期腦損傷后的神經修復。在腦癱患兒中，該療法能改善運動功能（輸注6個月后）和神經通路結構（鞘內治療12個月后DTI檢測），但臨床前證據提示：損傷后早期干預效果更優——新生兒大腦再生能力強，且MSC能高效靶向急性損傷區域。

干細胞早期干預治療新生兒腦卒中的突破性嘗試

基于“早干預更有效”的理論，PASSIoN試驗首次對10名圍產期卒中新生兒開展出生1周內的鼻內MSC治療。在I期PASSIoN試驗（NCT03356821）中，10名PAIS新生兒出生1周內接受鼻內MSCs治療，3月齡內安全性及可行性得到驗證。更令人振奮的是：通過早期MRI和運動評估，70%原判定“高風險腦癱”的嬰兒轉為低風險，提示該療法或能顯著改善預后。

當前研究目標：評估鼻內給藥干細胞治療早期新生兒腦卒中的長期安全性與療效探索

為明確鼻內MSC治療的遠期影響，本研究追蹤10名受試者至2歲齡，系統評估其神經發育結局。同時利用連續MRI定量分析腦組織損失變化，并通過與非MSC治療隊列的對比，初步探索該療法的潛在長期效益與安全性風險。

方法：在本次事后分析中，我們通過評估PASSIoN參與者（n=10）的腦組織丟失、不良事件和神經發育結局，評估了 MSC 治療的安全性。組織丟失率采用基于新生兒和3個月齡磁共振成像的半自動分割技術計算得出。在2歲時，我們評估了腦癱、運動和認知發育遲緩（Z值 <-1SD）、行為和語言問題、視野缺損以及癲癇的發生率。我們選取了一個未接受 MSC 治療的注冊隊列（n=39），該隊列出生于1994年至2022年之間，符合PASSIoN試驗的納入標準，以比較磁共振成像和結局特征。

結果

發展比預期更好

研究中，十名嬰兒在出生一周內接受了單劑量間充質干細胞滴鼻劑治療。治療兩年后，所有兒童均未出現副作用（表1）。其中有兩名兒童入院，但與治療無關。出院后，所有兒童均無需藥物治療。

表1. 10名接受鼻腔內間充質基質細胞治療的嬰兒的基線和神經發育結果特征

	PASSIoN (n=10)
新生兒特征
?性別
??男性	4（40）
??女性	6（60）
?孕周，周	40.3（1.4）
?出生體重，克	3415（830）
?MSC治療日，d	6.1（1.2）
神經發育隨訪
?最后一次隨訪時的年齡，月	24.3（0.9）
?CP，n（％）	2（20）
?HINE 總分	78（1）
?HINE不對稱數	0.5（2）
?開始獨立行走的年齡，月	14（3）
?患側手偏好，n (%)	6（60）
?Bayley-III精細運動Z評分	0.83（1.08）
?Bayley-III粗大運動Z評分	?0.33 (1)
?Bayley-III運動綜合評分	104（13）
?行動延遲，n（%）	0 (0)
?Bayley-III認知綜合評分	106（3）
?認知延遲，n（%）	1（10）
?語言延遲，n（%）	2（20）
?癲癇，n（%）	0 (0)
?行為問題，n（％）	1（10）
?視野缺損，n (%)	0 (0)
?產生不良結果的領域數量，n（%）	1（2）
?有≥1個不良結果的兒童，n（%）	5（50）

考慮到中風的嚴重程度，腦組織損失的量也比預期要小。大多數兒童發育良好。一名兒童認知能力輕微遲緩，兩名兒童語言能力遲緩，一名兒童出現嚴重的睡眠問題。

與注冊隊列的比較

作為探索性分析，我們將PASSIoN隊列的MRI特征和神經發育結局與出生于1994年至2022年間的注冊系統中39名患者的一個子集進行了比較（見表2和表3）。除出生年份外，我們未觀察到兩個隊列在新生兒特征方面存在統計學差異（見表S1）。在注冊隊列中，6名圍產期窒息（PA）嬰兒中有2人接受了治療性低溫（TH）處理（其余4名兒童出生時尚未引入TH）；而PASSIoN隊列中有1名嬰兒出現輕度PA，但無需接受TH治療。

表2.參與PASSIoN試驗的嬰兒和符合PASSIoN試驗納入和排除標準的注冊隊列的MRI特征

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
新生兒MRI
MRI檢查時的年齡，d	4.5（3）	4（3）	.84
?中風側，n (%)			0.19
?左側	7（70）	19（49）
?右側	2（20）	19（49）
?雙側中風	1（10）	1（3）
?中風區域，n（％）			0.06
?大腦中動脈前支	1（10）	4（10）
?主MCA	1（10）	18（46）
?大腦中動脈中支	4（40）	6（15）
?大腦中動脈后支	3（30）	11（28）
大腦中動脈區域皮質卒中	1（10）	0 (0)
Perirolandic area, n (%)	7（70）	35（90）	0.14
CST involvement, n (%)	10（100）	39（100）	1.0
PLIC	10（100）	38（97）	1.0
Cerebral peduncle	8（80）	34（87）	0.62
基底神經節，n（％）	5（50）	25（64）	0.48
丘腦，n（%）	9（90）	34（87）	1
基底神經節和丘腦，n（％）	4（40）	22（56）	0.48
多發性缺血性病變，n（%）	8（80）	20（51）	0.16
每搏輸出量，占腦總容量的百分比	8.3（7.8）	10.2（16.6）	0.22
后續MRI檢查
MRI檢查時的年齡，d	87（11）	96（14）	0.13
佩里羅蘭迪克地區，n (%)	5（50）	33（92）	0.007§?
CST不對稱性,?n (%)	5（50）	30（83）	0.04§?
PLIC	4（40）	29（81）	0.02 §
大腦腳	1（10）	22（61）	0.01?
基底神經節，n (%)	4（40）	16（44）	1.0
丘腦，n (%)	3（30）	20（56）	0.28
基底神經節+丘腦，n（％）	2（20）	15（42）	0.28

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
最后一次隨訪時的年齡，月	24.3（0.9）	23.7（4.9）	0.20
CP，n（％）	2（20）	19（49）	0.16
GMFCS I?	2（20）	12（32）	1.0
運動表現（Z分數）	0.27（0.83）	?0.42（1.50）	0.003
運動延遲，n（%）	0 (0)	13（33）	0.045
開始獨立行走的年齡，月	14.3（3.0）	17.0（8.0）	0.006
患側手偏好，n (%)	6（60）	29（74）	0.44
認知表現（Z分數）	0.37（1.67）	?0.42（1.19）	0.12
認知延遲，n（%）	1（10）	8（21）	0.66
語言延遲，n（%）	2（20）	10（26）	1.0
癲癇，n（%）	0 (0)	5（13）	0.57
行為問題，（％）	1（10）	4（10）	1.0
視野缺損（%）	0 (0)	14（41）	0.02
偏盲		8（21）
產生不良結果的領域數量，n（%）	1（2）	0.5 (1)	0.11
有≥1個不良結果的兒童，n（%）	5（50）	26（67）	0.47

在MRI成像比較中，PASSIoN隊列和注冊隊列的新生兒期卒中部位分布略有不同，但差異未達統計學顯著性。在隨訪MRI中，PASSIoN隊列表現出更少的組織缺失和結構不對稱，尤其是在與運動發育密切相關的區域，如圍中央溝區、大腦腳和內囊后肢，顯示出更好的腦結構保留情況。

在兩歲神經發育隨訪中，PASSIoN隊列兒童的運動功能顯著優于注冊隊列，腦癱和運動遲緩發生率更低，且步行時間更早。盡管一些差異未達到統計學顯著性，如認知遲緩和癲癇發生率，但整體趨勢顯示PASSIoN隊列預后更好，尤其在視覺功能和運動表現方面。

核心安全性與療效發現

本研究首次證實，圍產期卒中新生兒接受鼻內MSC治療后，安全性可持續至2歲齡，10名患兒均未出現長期不良反應。關鍵療效證據包括：卒中后腦組織保留率達89%（提示潛在神經保護作用），僅20%患兒發展為輕度腦癱（GMFCS I級），且所有患兒運動發育均處于正常范圍。與非MSC治療隊列對比顯示，接受MSC治療的患兒皮質脊髓束結構更對稱、2歲齡運動功能更優，佐證了治療益處。

研究定位與未來方向

臨床前研究表明，MSC療法是治療圍產期腦損傷的潛在神經再生策略。由于患兒對有效療法的迫切需求，過去十年多項研究探索了新生兒MSC治療的安全性與可行性。迄今已有4項研究證實，靜脈輸注臍帶細胞/MSC對因圍產期窒息接受低溫治療的缺氧缺血性腦病嬰兒安全可行。在成人卒中及腦癱兒童（中位年齡43個月）中，經不同侵入性途徑給予MSC/臍帶治療可改善運動功能。該研究領域當前需優先開展評估療效的隨機對照試驗。

與注冊隊列的比較

核心對比發現：運動功能突破性改善

與未接受MSC治療的注冊隊列相比，鼻內MSC治療的卒中新生兒展現出兩大優勢：①3月齡時大腦運動神經通路（CST）發育更對稱（MRI檢測）；②2歲時運動能力明顯更強，腦癱發生率僅20%（顯著低于常規的40%-66%），且所有患兒運動評分均達正常水平。這提示MSC可能通過神經再生機制保護了運動功能。

非運動功能獲益趨勢與獨特優勢

PASSIoN組在認知缺陷和癲癇發生率上呈下降趨勢（需更大樣本驗證），但最突出的差異是視野缺損顯著減少。研究者指出，這種優勢可能與治療組卒中部位避開視輻射區有關，而非MSC直接作用——強調治療獲益存在選擇性。

臨床價值的謹慎解讀

盡管統計顯著性未達標，但將腦癱風險降低50%以上（從40%-66%降至20%）具有重大現實意義。該結果為后續療效試驗的樣本量設計提供了關鍵基準數據，同時揭示：神經再生療法對非運動障礙（如認知缺陷）的影響需通過更長期隨訪驗證。

研究結果的廣泛佐證

這一發現并非孤立：其他研究同樣報告了MSC治療的安全性及神經保護潛力。例如，靜脈輸注臍帶MSC的窒息患兒不僅MRI損傷減輕，1歲后運動/認知評分也全部達標——與動物實驗中40%-50%的改善幅度高度吻合，共同支持MSC療法的轉化價值。

影響干細胞治療（MSC）效果的因素主要包括以下幾點：

腦損傷類型和位置：不同類型或不同腦區的卒中或缺血性損傷，對MSC的吸引力及修復反應不同，可能導致療效差異。

MSC來源：MSC可來源于骨髓、臍帶等組織，不同來源的細胞其生物活性和分泌特性可能不同，影響其治療潛力。

給藥時間：干細胞介入的時間窗口很關鍵。越早干預（如出生后不久），可能越有利于引導修復過程；延遲可能錯過最佳修復時機。

給藥途徑：包括靜脈、鼻內、鞘內注射等。不同路徑影響細胞是否能有效遷移到目標區域，進而影響療效。

炎癥和趨化因子環境：炎癥信號和趨化因子引導MSC到達損傷部位，是其發揮作用的前提。信號強度取決于損傷的嚴重程度和個體差異。

神經修復能力（與年齡相關）：大腦在不同發育階段對干細胞修復的反應能力不同。嬰兒和成人的大腦具有不同的再生潛力。

神經干細胞龕的完整性：如果MSC作用的關鍵區域（如神經干細胞聚集區）已被損傷，其修復功能可能被削弱。

病灶量化和評估工具的缺乏：目前尚缺乏統一標準去量化損傷和評價治療反應，限制了療效判斷的準確性。

綜上，干細胞治療的效果是多因素交織的結果，個體化評估與精準干預將是提升MSC療效的關鍵方向。

結論

本研究表明，對于2歲以下的PAIS嬰兒，經鼻間充質干細胞療法是安全的。越來越多的研究已證明，通過各種給藥途徑進行MSC療法治療圍產期腦損傷是安全的。在我們的微創安全性可行性研究中，探索性分析顯示，經鼻MSC治療患者的運動功能恢復結果良好，優于注冊隊列研究和文獻報道的療效。

由于目前尚無有效療法，開發針對PAIS嬰兒的神經再生療法對于改善患兒及其家人的生活質量至關重要。未來的研究應優先開展隨機對照試驗，以確定經鼻MSC療法治療圍產期腦損傷的療效。

參考資料：Nienke Wagenaar 等人，PASSIoN 試驗（經鼻基質細胞治療圍產期動脈卒中）：2 年安全性和神經發育，
卒中(2025)。DOI：10.1161/STROKEAHA.125.050786

期刊信息：?中風?

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