目錄

• 什么是細胞療法？
• 細胞療法的類型
  • 基于干細胞的細胞療法
  • 非干細胞的細胞療法
• 多細胞療法
• 細胞療法的監管

什么是細胞療法簡介

使用細胞產品作為治療方法并不是一個當代的概念；文獻可以追溯到19世紀末^，當時 Charles édouard Brown-Séquard 開創了抑制人類衰老的器官療法（使用器官提取物作為醫療方法）。¹雖然這作為一種抗衰老療法失敗了，但它確實引起了人們對使用細胞作為治療劑的討論，這種療法在現代已經廣受歡迎。

術語“細胞療法”是指將細胞材料轉移到患者體內以達到治療目的。這些細胞的來源可以是自體的（來自同一個人）或同種異體的（來自另一個人）。²干細胞療法跨越多個治療領域，包括免疫療法、癌癥療法和再生療法。在這里，我們希望介紹不同類型的細胞療法，包括基于干細胞和非干細胞的單細胞療法以及多細胞療法。我們還深入研究監管機構如何處理基于細胞治療的產品監管。

細胞療法的類型

基于干細胞的細胞療法

干細胞是非特化的自我更新細胞，可以分化成任何細胞類型。它們分化為某種細胞類型的潛力受到內部或外部信號的影響，這些信號引導這些細胞從增殖到特化進行重新編程。干細胞可以通過細胞療法使用（用于治療，例如通過移植）或靶向（即由致癌事件產生的癌癥干細胞，例如導致腫瘤形成的基因突變），并分為以下幾類：

• 多能干細胞 （PSC）是一種能夠分化成幾乎任何類型的特化細胞的干細胞。這些能力使它們成為有吸引力的治療細胞來源。然而，來自人類胚胎的細胞（胚胎干細胞）出現了倫理問題，使其使用成為一種有爭議的療法。宿主的免疫排斥可能會引起其他問題。³臨床試驗正在進行中，以研究它們作為細胞分化和組織修復再生醫學的臨床功效。
• 成體干細胞 (ASC)是已發育但未分化的細胞，對于健康和替換死亡細胞至關重要。它們補充丟失的細胞，并可以通過產生祖細胞（未分化的干細胞，能夠在特定器官或組織家族中專門化為多種不同的細胞類型）來促進細胞的生長或愈合。⁴這些細胞包括皮膚、神經、間充質和造血干細胞。這些細胞類型已被用于再生醫學中，以在損傷后重新填充和重置組織穩態，并且由于有報告表明間充質干細胞在腫瘤生長的抑制和進展中發揮作用，因此正在研究用于治療某些實體瘤。⁵
• 癌癥干細胞 （CSC）存在于許多實體瘤和非實體瘤中。與其他干細胞一樣，它們具有自我更新和分化的能力，并形成腫瘤的主體。自從首次在白血病中發現它們以來，它們就被認為是一個有前途的治療靶點。這些細胞被認為與多種腫瘤惡性腫瘤有關，例如復發、轉移和異質性，以及多藥和放射耐藥性。^6 , 7

非干細胞為基礎的細胞療法

非干細胞療法通常使用從人體分離的體細胞，進行增殖、擴增并給予患者作為治療/預防性治療或診斷。⁸它們被用作酶、細胞因子和生長因子的體內來源。他們還用于癌癥的過繼細胞療法（ACT）；用于移植細胞治療代謝紊亂或作為支架細胞治療開放性傷口損傷，例如燒傷或病變。分離和增殖技術取決于細胞類型、定位和具體用途。非干細胞療法可分為免疫細胞類型和非免疫細胞類型。

• 非免疫細胞包括成纖維細胞、軟骨細胞、角質形成細胞、肝細胞和胰島細胞。由于技術障礙和支持療效數據有限，非免疫細胞療法（例如肝細胞移植）進展緩慢。然而，胰島細胞移植已顯示出治療胰島素缺乏、糖尿病和胰腺炎的前景，并已成為一些歐洲國家以及澳大利亞和加拿大的護理標準。⁹成纖維細胞療法也被用作間充質干細胞（MSC）療法的替代療法。這是因為成纖維細胞比間充質干細胞更容易收獲并且更強大，這使得它們對再生醫學具有吸引力。¹⁰
• 免疫細胞包括樹突狀細胞、自然殺傷（NK）細胞和巨噬細胞。這些細胞可以通過生物工程來靶向特定抗原。這種修飾使它們能夠用于治療癌癥、感染和自身免疫性疾病以及同種異體移植等適應癥。¹¹工程免疫細胞具有合成受體。這些受體是通過將新基因引入細胞而產生的，以監視目標抗原，例如腫瘤表面蛋白。這些工程免疫細胞的例子包括嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T) 和嵌合抗原受體 NK (CAR-NK) 細胞，它們已成為生物制藥行業細胞治療的流行平臺。¹²非工程細胞，例如調節性 T 細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 和病毒特異性細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL)，已成功用作治療藥物。

多細胞療法

多細胞療法被定義為包含至少兩種從分離的細胞或組織提取物中培養的干細胞和/或非干細胞類型的療法。^13 , 14有一個新興概念認為，與單??細胞療法（單細胞）相比，混合細胞類型（多細胞）對于促進長期組織修復非常重要，其基礎是細胞間通訊，這種通訊在胚胎發生后持續存在并進入再生過程。¹⁵多細胞療法的例子解釋如下：

• ACT產品是一種多細胞療法，包括不同的淋巴細胞譜系，包括T細胞和B細胞。基于ACT的策略涉及使用經過修飾的外周或腫瘤駐留免疫細胞來引發免疫反應。淋巴因子激活的殺傷細胞 (LAK) 是IL-2激活的外周血單核細胞。NK細胞、NKT細胞、T細胞都可以變成LAK細胞。LAK細胞釋放細胞溶解介質，誘導腫瘤細胞死亡。細胞因子誘導的殺傷 (CIK) 細胞是淋巴細胞和NKT細胞的異質混合物，由 PBMC 或抗 CD3、IL-2、IL-1 和 IFN-γ 刺激骨髓細胞產生。LAK和CIK細胞均已用于治療各種血液惡性腫瘤和實體瘤。¹⁶
• 基于支架的細胞產品是一種工程技術，可以從天然或合成聚合物構建的生物相容性 3D 基質種子組織中輸送不同類型的細胞。另一方面，無支架產品是由用作組織類似物的密集細胞設計而成。這些細胞受到細胞分泌的、組織特異性的細胞外基質的保護，該基質形成并粘附在生物表面（例如開放性傷口）上。¹⁷
• 基質血管成分(SVF) 是從脂肪組織加工中獲得的異質細胞混合物，由 ASC、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、周細胞和內皮祖細胞組成。它們主要用于分離 ASC，但也正在研究在不同的臨床環境中使用，以促進新血管形成、細胞修復和免疫調節。¹⁸ 
• 干細胞移植療法涉及三種干細胞來源的移植：骨髓、外周血和臍帶血。¹⁹它們通常用于身體干細胞受損（通常是由于血液惡性腫瘤或癌癥治療）的情況，以促進治療后恢復并促進免疫系統耐受性。
• 骨髓抽吸 (BMA) 衍生療法涉及采集骨髓，包括各種細胞類型，包括造血干細胞 (HSC)、祖細胞、間充質干細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、紅細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和單核細胞。基于BMA的療法涉及驅動組織修復和免疫調節的各種作用機制。²⁰

細胞療法的監管

美國食品和藥物管理局 (FDA) 根據《聯邦法規》(CFR) 第21章第 127.3(d) 部分將人類細胞療法和細胞療法產品定義為：“含有或由以下人類細胞或組織組成的物品”用于植入、移植、輸注或轉移到人類受體中”。²¹細胞療法分為疫苗、血液和生物材料，再細分為細胞基因產品和組織產品。

根據美國基因與細胞治療學會 (ASGCT) 的報告，截至2023年底，全球已批準65種非轉基因細胞療法。

²²截至2023年6月，FDA已批準22種細胞療法，其中8種產品為臍帶血衍生物，6種為CAR-T細胞療法。²³話雖這么說，細胞療法正在成為治療許多適應癥的既定治療形式，包括癌癥和再生醫學，并且許多新產品正在臨床試驗中。   

參考文獻

1. Brown-Sequard CE。關于使用從腺體和其他器官提取的有機液體的新治療方法。英國醫學雜志。1893；1(1693)：1212-1214。號碼：10.1136/bmj.1.1693.1212

2. Kim I. 細胞療法及其產品的簡要概述。韓國口腔頜面外科雜志。2013；39(5):201。doi：10.5125/jkaoms.2013.39.5.201

3. Yamanaka S. 基于多能干細胞的細胞療法——前景與挑戰。細胞干細胞。2020；27(4):523-531。doi：10.1016/j.stem.2020.09.014

4. Cable J、Fuchs E、Weissman I 等人。成體干細胞與再生醫學——研討會報告。安紐約學院科學。2020；1462(1)：27-36。doi：10.1111/nyas.14243

5. Norozi F、Ahmadzadeh A、Shahrabi S、Vosoughi T、Saki N。間充質干細胞是實體瘤細胞抑制或進展的雙刃劍。腫瘤生物學。2016；37(9):11679-11689。號碼：10.1007/s13277-016-5187-7

6. 楊麗，施鵬，趙剛，等。針對癌癥治療的癌癥干細胞途徑。信號轉導靶標。2020;5(1)。號碼：10.1038/s41392-020-0110-5

7.于Z，Pestell TG，Lisanti MP，Pestell RG。癌癥干細胞。國際生物化學和細胞生物學雜志。2012；44(12)：2144-2151。doi：10.1016/j.biocel.2012.08.022

8. 戈爾欽 A，法拉哈尼 TZ。生物產品：細胞療法和 FDA 批準的產品。干細胞牧師代表。2019；15(2)：166-175。DOI：10.1007/s12015-018-9866-1

9. 甘布爾 A、佩珀 AR、布魯尼 A、夏皮羅 AMJ。胰島細胞移植歷程及未來發展。胰島。2018；10(2):80-94。號碼：10.1080/19382014.2018.1428511

10. Ichim TE, O’Heeron P, Kesari S. 成纖維細胞作為間充質干細胞的實用替代品。翻譯醫學雜志。2018；16(1)。號碼：10.1186/s12967-018-1536-1

11. 韋伯 EW、莫斯 MV、麥考爾 CL。免疫細胞療法的新興前景。細胞。2020；181(1)：46-62。doi：10.1016/j.cell.2020.03.001

12. Pan K，Farrukh H，Chittepu VCSR，Xu H，Pan C xian，Zhu Z。CAR競賽到癌癥免疫治療：從CAR T，CAR NK到CAR巨噬細胞治療。實驗與臨床癌癥研究雜志。2022；41(1)。號碼：10.1186/s13046-022-02327-z

13. Ledford KJ、Murphy N、Zeigler F、Bartel RL、Tubo R。ixmyelocel-T 的治療潛力，一種用于治療缺血性心血管疾病的擴展自體多細胞療法。干細胞研究。2015;6(1)。號碼：10.1186/s13287-015-0007-3

14. El-Kadiry AEH、Rafei M、Shamma R。細胞療法：類型、監管和臨床益處。Front Med（洛桑）。2021;8。doi: 10.3389/fmed.2021.756029

15. Bartel RL、Cramer C、Ledford K 等人。阿斯特羅姆體驗。干細胞研究。2012；3(4):26。號碼：10.1186/scrt117

16.Wendel P、Reindl LM、Bexte T 等人。武裝免疫細胞進行戰斗：T 細胞和 Nk 細胞免疫療法進展簡述。癌癥（巴塞爾）。2021；13(6)。doi：10.3390/cancers13061481

17. 德皮耶里 A，羅切夫 Y，澤戈利斯 DI。無支架細胞組織工程療法：進展、不足和預測。NPJ 再生醫學。2021；6(1)。DOI：10.1038/s41536-021-00133-3

18.Guo J，Nguyen A，Banyard DA，等。基質血管部分：再生現實？第 2 部分：再生作用機制。整形、重建和美容外科雜志。2016；69(2)：180-188。doi：10.1016/j.bjps.2015.10.014

19. 謝Q，劉R，江J，等。人臍帶間充質干細胞移植對臨床治療有何影響？干細胞研究。2020；11(1)。編號：10.1186/s13287-020-02011-z

20. Purita J、Duarte Lana JFS、Kolber M 等。骨髓衍生產品：分類建議 – 骨髓抽吸物、骨髓抽吸濃縮物還是混合？世界干細胞雜志。2020；12(4):241-250。doi：10.4252/wjsc.v12.i4.241

21.  CFR-聯邦法規第 21 章。美國食品和藥物管理局。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm#:~:text=This%20database%20includes%20a%20codification,the%20Food%20and%20Drug%20Administration .Oct 2023 年 17 日。 

22. 基因、細胞、+ RNA 治療格局報告 2023 年第 3 季度季度數據報告。美國基因與細胞治療學會。https://asgct.org/publications/landscape-report。2023 年。

23. 組織和先進療法辦公室（OTAT）。批準的細胞和基因治療產品。美國食品和藥物管理局。 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products。2023 年 6 月 30 日。訪問日期：2023 年 11 月 19 日。 

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。