背景：狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴(yán)重的器官表現(xiàn)。盡管對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制了解的增加改善了治療選擇，但由于目前的免疫抑制療法未能阻止一半以上接受治療的患者疾病復(fù)發(fā)，因此結(jié)果已趨于穩(wěn)定。因此，仍然迫切需要新的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 對(duì)免疫反應(yīng)具有有效的免疫抑制調(diào)節(jié)作用，MSC的靜脈移植可改善疾病癥狀，并已成為L(zhǎng)N的潛在有益療法。本綜述的目的是探討間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎患者中的功能缺陷以及間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎動(dòng)物模型和患者治療中的應(yīng)用。

關(guān)鍵信息：間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎治療中的功效仍有待證實(shí)，干細(xì)胞科學(xué)的未來(lái)進(jìn)展有望查明重要的MSC亞群以及具體的作用機(jī)制，從而為使用更有效的刺激療法鋪平道路。或引發(fā)預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)治療狼瘡性腎炎。

介紹

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及生命的自身免疫炎癥性疾病，涉及多種自身抗體，這些抗體由過(guò)度活化的B細(xì)胞產(chǎn)生并在外周血中循環(huán)或沉積在器官中。自身抗體的沉積觸發(fā)免疫復(fù)合物的形成，然后導(dǎo)致多個(gè)器官的組織炎癥，包括血管、關(guān)節(jié)、腎臟和皮膚。大約50-60%的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟受累，稱為狼瘡性腎炎 (LN)，并且仍然是SLE最嚴(yán)重的內(nèi)臟并發(fā)癥之一。患有SLE的男性往往患有更具侵襲性的疾病，腎臟和心血管受累率更高，并且比女性更有可能出現(xiàn)腎衰竭。據(jù)中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療研究組（CSTAR）統(tǒng)計(jì)，LN導(dǎo)致中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化死亡率最高。

臨床上，LN的特點(diǎn)是蛋白尿、細(xì)胞管型、血尿，甚至腎衰竭，可能導(dǎo)致終末期腎病，需要腹膜透析、血液透析或腎移植。目前，皮質(zhì)類固醇聯(lián)合CTX或MMF已被確立為L(zhǎng)N患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療。

然而，在LN中比較MMF與靜脈注射CTX的最大對(duì)照試驗(yàn)僅分別有8.6%和8.1%的患者達(dá)到完全緩解（血清肌酐、尿蛋白和尿沉渣均達(dá)標(biāo)）。對(duì)LN患者的分析表明傳統(tǒng)藥物不太可能產(chǎn)生任何進(jìn)一步的臨床重要改善。除了療效不佳外，長(zhǎng)期使用非特異性免疫抑制方案還可能增加嚴(yán)重感染和繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；此外，由于其成本較高，生物制劑的使用也受到限制。因此，迫切需要更安全、更有效的LN治療方法。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植已被用于治療自身免疫性疾病，使對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力的患者受益。我們?yōu)槠?年的跟蹤觀察研究為同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的安全性和有效性提供了證據(jù)。

MSCs首先被描述為骨形成細(xì)胞，據(jù)報(bào)道它們表現(xiàn)出成體干細(xì)胞多能性。雖然間充質(zhì)干細(xì)胞的多能特性最初使間充質(zhì)干細(xì)胞處于所謂的再生醫(yī)學(xué)時(shí)代的中心舞臺(tái)，但它們獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性使它們成為治療自身免疫性疾病的有吸引力的選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌可溶性因子或直接與多種免疫效應(yīng)細(xì)胞（包括先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞）相互作用來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。它們可以訓(xùn)練巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 (DC) 形成抗炎表型，或以劑量依賴性、非凋亡誘導(dǎo)的方式在體外抑制CD4和CD8T淋巴細(xì)胞的增殖，或促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和分化。

現(xiàn)在，眾所周知，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)、前列腺素E2 (PGE2)、一氧化氮 (NO)、程序性細(xì)胞死亡1配體1 (PD-L1) 和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO) 參與MSC介導(dǎo)的免疫抑制。最近有報(bào)道稱MSCs還可以通過(guò)釋放微泡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，

在臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療淋巴結(jié)的療效仍存在爭(zhēng)議。原因可能是患者之間存在許多混雜因素，例如不同的疾病嚴(yán)重程度和不同的治療方案。本文討論了MSCs在LN患者中的功能缺陷，并總結(jié)了MSCs在患者治療中的應(yīng)用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的間充質(zhì)干細(xì)胞功能障礙

Morton和Siegel首次報(bào)道了自身免疫潛能可以從自身免疫新西蘭黑小鼠移植到非自身免疫品系（H-2d組織相容性DBA/2和BALB/c）。后來(lái)，Ikehara等人觀察到，移植C3H/HeN nu/nu （H-2k）小鼠的正常骨髓可防止幼年MRL/MP-lpr/lpr （MRL/l；H-2k）小鼠胸腺異常，證實(shí)干細(xì)胞的缺陷最終會(huì)導(dǎo)致由其衍生和分化的免疫細(xì)胞功能失調(diào)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對(duì)照組骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的基因表達(dá)譜顯示出巨大差異，其中652個(gè)基因上調(diào)，1253個(gè)基因下調(diào)，證實(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡間充質(zhì)干細(xì)胞與健康對(duì)照組的間充質(zhì)干細(xì)胞有很大不同。因此，一組研究人員將系統(tǒng)性紅斑狼瘡定義為 “干細(xì)胞紊亂”。圖1總結(jié)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡間充質(zhì)干細(xì)胞的功能障礙。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎中的應(yīng)用

臨床研究

Lazarus等人進(jìn)行了MSC治療的第一個(gè)I期試驗(yàn)證明了15名患者志愿者離體培養(yǎng)擴(kuò)增和自體BM-MSC靜脈輸注的安全性。從那時(shí)起，間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫性疾病的療法不斷被報(bào)道為預(yù)防或治療造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病的新工具。間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎患者的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試（表1）。

我們課題組于2007年首次采用同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性、重癥狼瘡患者。在這項(xiàng)試點(diǎn)和初步研究中，選擇了4名患者，接受CTX和潑尼松治療>6個(gè)月，但SLEDAI>8，并被診斷為L(zhǎng)N，無(wú)終末期腎衰竭。數(shù)據(jù)顯示所有患者的疾病在12至18個(gè)月內(nèi)得到穩(wěn)定緩解。這些患者的疾病活動(dòng)度有所改善，血清學(xué)標(biāo)志物和腎功能也有所改善，這表明同種異體BM-MSC移植是治療難治性LN患者的新希望。因此，根據(jù)這項(xiàng)臨床研究，我們相信，對(duì)于對(duì)常規(guī)治療耐藥的SLE患者，甚至是LN患者，BM-MSC療法將是一種可行且安全的挽救療法。

所有上述研究均使用來(lái)自患者親屬或志愿者的BM-MSC；然而，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抽吸是侵入性的，而且細(xì)胞數(shù)量有限，需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才能使原始細(xì)胞充分?jǐn)U增。因此，尋找新的可用的MSC來(lái)源是MSC治療的需要。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種組織中分離出來(lái)，其中臍帶是來(lái)源豐富的，屬于醫(yī)療廢物。此外，與BM有核細(xì)胞相比，UC有核細(xì)胞中的集落形成單位成纖維細(xì)胞頻率更高。UC-MSCs具有較高的增殖能力，表明UC-MSCs可能是臨床應(yīng)用的完美替代來(lái)源。

在我們的研究中，我們招募了更多患者以進(jìn)一步確定同種異體UC-MSC移植的安全性和有效性。所有MSC移植均在嚴(yán)重且耐藥的狼瘡患者中進(jìn)行。對(duì)患者進(jìn)行超過(guò)12個(gè)月的隨訪，顯示24小時(shí)蛋白尿顯著減少，SLEDAI和不列顛群島狼瘡評(píng)估組 (BILAG) 評(píng)分有所改善。Cox回歸分析表明，腎完全緩解與基線臨床參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性，并且基線血清肌酐水平較高的患者更有可能發(fā)生腎耀斑。值得注意的是，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

另一項(xiàng)II期研究經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪（平均27個(gè)月），顯示出良好的臨床安全性，總體生存率為94%，約 50%的患者在2019年達(dá)到并保持臨床緩解。為期4年的訪問(wèn)。這些研究還表明同種異體BM-MSC和UC-MSC治療的臨床療效沒(méi)有差異。

然而，在一項(xiàng)針對(duì)新診斷的嚴(yán)重LN的同種異體UC-MSC隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，Deng等人得出的結(jié)論是，MSC沒(méi)有超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制的明顯額外效果，因?yàn)樗麄冇^察到，接受UC-MSC和安慰劑的患者中有相似比例的患者獲得了完全緩解。兩組的血清白蛋白、補(bǔ)體、腎功能、SLEDAI和BILAG評(píng)分的改善相似。

過(guò)去幾十年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床研究已納入數(shù)千名患者，但研究人群規(guī)模往往相對(duì)較小，這限制了其科學(xué)價(jià)值。鑒于此，我們的小組最近正準(zhǔn)備進(jìn)行大型隨機(jī)和多中心研究，這些研究將有足夠的能力來(lái)衡量相關(guān)的臨床終點(diǎn)并提供機(jī)制見(jiàn)解。

異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎的機(jī)制

盡管有體外和體內(nèi)證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)LN有治療作用，但在最佳劑量、給藥途徑以及細(xì)胞輸注后的轉(zhuǎn)歸等方面仍存在重大問(wèn)題。因此，探索間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)作用的機(jī)制至關(guān)重要。到目前為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一的機(jī)制，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞有益作用的多種工作模式。根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)，我們?cè)趫D2中總結(jié)了其主要機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至腎臟

歸巢能力是間充質(zhì)干細(xì)胞的一個(gè)重要特征。越來(lái)越多的證據(jù)表明，給藥后，它們特異性地遷移到炎癥部位，這些外源輸注的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)相應(yīng)的同源表面受體對(duì)損傷信號(hào)做出反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性

MSC的免疫調(diào)節(jié)活性是通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸和由可溶性因子和細(xì)胞外囊泡組成的分泌組來(lái)發(fā)揮的。可溶性因子包括NO、IDO、PGE2、腫瘤壞死因子誘導(dǎo)基因6蛋白（TSG6）、CCL2、PD-L1、IL-10和TGF-β1。積累的數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷部位的植入和免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但目前的共識(shí)是，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和促血管生成因子來(lái)保護(hù)受損的腎臟。已證明培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子并促進(jìn)腎小球和腎小管恢復(fù)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首批臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)疑令人鼓舞。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的療效仍有待證實(shí)。研究中的患者之間存在許多混雜因素，包括不同的疾病嚴(yán)重程度、不同的并發(fā)癥和治療方案。

此外，目前定義的間充質(zhì)干細(xì)胞具有異質(zhì)性，細(xì)胞和體液因素錯(cuò)綜復(fù)雜，還有許多問(wèn)題有待解決。因此，干細(xì)胞科學(xué)的未來(lái)發(fā)展有望確定重要的間充質(zhì)干細(xì)胞亞群和/或免疫調(diào)節(jié)特性的特定干細(xì)胞標(biāo)記，以及特定的作用機(jī)制，從而使用更有效的刺激或預(yù)處理間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)治療LN。

參考資料：李文超，陳偉偉，孫凌云；間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的最新進(jìn)展。腎病2021年3月16日；7（2）：79-89。https://doi.org/10.1159/000513741

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