背景

女性在工作環(huán)境中發(fā)揮著重要作用。這導(dǎo)致她們推遲生育，有時(shí)甚至無法懷孕。延遲懷孕面臨卵巢反應(yīng)低下的女性，例如卵巢功能不全 (POI) 或卵巢老化 (OA)。目前沒有治療方法，盡管有證據(jù)表明通過注射間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以改善卵巢功能。

材料和方法

對2019年至2020年參加Pronatal Clinic的17名女性進(jìn)行的前瞻性觀察性研究。每位患者都注冊了輔助生殖治療 (ART)，并參加了采用自體脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSCs) 方案的卵巢治療。組裝了三組：

1) 對照組：AMH>1.2ng/mL，無AD-MSC，

2) POI/OA：由于AMH<1.2ng/mL的POI/OA導(dǎo)致的女性不孕癥，

3) 閉經(jīng)：由于以下原因?qū)е碌呐圆辉邪YPOI/OA伴閉經(jīng)和AMH<1.2ng/mL。

要評估的參數(shù)

年齡、體重、身高、AMH、ET（子宮內(nèi)膜厚度）、F2yF11（月經(jīng)周期第2天和第11天觀察到的卵泡）、FS2 yFS11（月經(jīng)周期第2天和第11天觀察到的卵泡大小）、NO（在MII、MI和胚泡階段獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量）、MII（活卵母細(xì)胞）、FO（18小時(shí)評估后的受精卵總數(shù)）、PET（胚胎移植患者）、NB（第5天的活囊胚數(shù)量） )、PRET（僅接受胚胎移植的患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月經(jīng)周期恢復(fù)）。

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結(jié)果

在第2個(gè)月和第5個(gè)月之間，注射AD-MSCs后，POI/OA組在月經(jīng)周期的第11天顯示卵泡數(shù)量（2到9）和大小（13.5到15.5毫米）增加，這導(dǎo)致更多的MII 卵母細(xì)胞（2.6至4.2），胚泡數(shù)量增加（0至3）和子宮內(nèi)膜厚度（8.6至9.4）。關(guān)于閉經(jīng)組，觀察到月經(jīng)周期重新啟動(dòng)，但未發(fā)現(xiàn)胚泡進(jìn)一步發(fā)育。

詳細(xì)結(jié)果

團(tuán)體	控制	興趣點(diǎn)/OA	閉經(jīng)
n	6個(gè)	8個(gè)	3個(gè)
年齡（歲，X?±SE）	38±0.4	40±0.7	40±5.8
重量(kg, X?±SE)	53.3±4.2	60.4±3.6	59.5±3.9
身高 (cm, X?±SE)	1.54±0.008	1.62±0.01	1.61±0.03
AMH (ng/mL, X?±SE)	1.9±0.2	0.6±0.1 *	0.1±0.1

在超聲結(jié)果（圖1）中，可以觀察到F2在CONTROL、POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POSTAD-MSCs）（7.3、7.6和7.9）和閉經(jīng)之間保持相似的值(POST AD-MSCs) 與 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 相比顯示F2略有減少（2vs1.4）。關(guān)于F11，與 CONTROL（9.5對5.2，p≤0.05）相比，在POI/OA（PREAD-MSCs）中可以觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的減少，反過來，POI/OA（POST AD-MSCs）中的F11與POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加。

同時(shí)，與AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs后）顯示F11減少（3.3對 1.6）。在FS2的情況下，在圖2中與對照組（2.5對4.3毫米）相比，可以觀察到閉經(jīng)（AD-MSCs前）減少。此外，在圖2中，與對照組（14.8對3.7mm，p≤0.05）相比，閉經(jīng)（AD-MSCs前）的F11統(tǒng)計(jì)顯著減少。相比之下，與AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs 后）保持FS11的增加（3.7對9.1mm）。

關(guān)于輔助生殖實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果，可以觀察到與POI/OA（PreAD-MSCs）相比，NO、MII和OF在CONTROL中顯示的值更大（6.8、4.8和4對3.5、2.6和1.3) 和閉經(jīng)（AD-MSC前）（6.8、4.8和4對比0、0和0）。另一方面，與POI/OA（前AD-MSC）相比，POI/OA（后 AD-MSC）顯示 NO、MII 增加（6.2、4.2y2.5對比3.5、2.6和1.3），同樣與 AMENORRHEA（AD前MSC）（1、1和1對比0、0和0）相比，AMENORRHEA（AD后 MSC）中的 、NO、MII和OF顯示出小幅增加。關(guān)于NB，POI/OA (PRE AD-MSCs) 和 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 與CONTROL相比顯示減少 (0, 0vs2.5)。POI/OA (POST AD-MSCs) 與POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比顯示NB增加（3對0），而閉經(jīng)（PRE和POST AD-MSCs）未顯示NB（0對0 ) (圖1）。

反過來，表2中恢復(fù)了患者的發(fā)現(xiàn)。可以觀察到閉經(jīng)（前AD-MSCs）在第2天表現(xiàn)出比對照組更少的卵泡患者（100對66.6%）。此外，與CONTROL組相比，AMENORRHEA（AD-MSCs前和POST后）顯示第11天有卵泡的患者較少（100對66.6和66.6%）。另一方面，與對照組（87.5 , 0, 33.3%對100%)。

卵母細(xì)胞（MII、MI和生發(fā)泡）、PET（胚胎移植患者）、PTET（胚胎移植患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月經(jīng)周期恢復(fù)）。

(表2?) 顯示與CONTROL組和POI/OA ( PRE AD-MSCs)（42.8，0y0%對比66.6和66.6）（表2）。卵母細(xì)胞受精后，100% 的胚胎在CONTROL和POI/OA（Post AD-MSCs）組中轉(zhuǎn)變?yōu)榕呒?xì)胞，而其余的POI/OA（PRE AD組）未成功轉(zhuǎn)變?yōu)榕呒?xì)胞。除了上圖，POI/OA（Post AD-MSCs）組的PTET發(fā)生率高于 CONTROL（75 vs 100%）組，而CONTROL組的PAP發(fā)生率高于POI/OA（Post AD-MSCs）。此外，AMENORRHEA (POST AD-MSCS) 組中100%的患者表現(xiàn)出暫時(shí)性月經(jīng)。

最后，當(dāng)在第 2 天分析子宮內(nèi)膜厚度時(shí)，觀察到與 POI/OA（PRE AD-MSCs）相比，CONTROL、AMENORRHEA（PRE AD-MSCs）和AMENORRHEA（POST AD-MSCs）組顯示出減少，和POI/OA (POST AD-MSCs) 組（2.5、2和2.3對比3.4和3.7mm）（圖3)。

后來，在第11天，子宮內(nèi)膜厚度顯示POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POST AD-MSCs）減少；與對照組（8.6、9.4、3.5和6.5對比10.3毫米）相比，閉經(jīng)（AD-MSC前）和閉經(jīng)（AD-MSC后）。與CONTROL組對照相比，僅 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 組顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（10.3對3.5，p≤0.05）。POI/OA (POST AD-MSCs) 組與 POI/OA (PRE AD-MSCs) 組相比顯示出數(shù)值增加（9.4對8.6mm）。同樣，閉經(jīng)（AD-MSCs后）組與閉經(jīng)（AD-MSCs 前）組相比顯示增加（6.5對3.5mm）（圖3）。

討論

目前，大量研究表明MSCs如何通過動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)幫助減少在不同病理學(xué)中觀察到的癥狀和改變。反過來，所有這些都允許開發(fā)更好的來自不同組織的MSCs的獲取技術(shù)。就POI而言，移植研究顯示了恢復(fù)卵巢結(jié)構(gòu)和功能的治療潛力。以上所有內(nèi)容都提供了開展此類研究的機(jī)會(huì)，該研究假裝揭示了我們使用 AD-MSC作為輔助治療卵巢反應(yīng)低的女性的經(jīng)驗(yàn)。

從理論上講，本研究獲得的結(jié)果可能反映了與FSH相關(guān)的紊亂，例如FSH受體 (FSHr) 的多態(tài)性、自由基、環(huán)境污染物、生活方式、放療、自身免疫反應(yīng)、化學(xué)療法和飲食，除了可以降低其反應(yīng)性的LH變體；因此，應(yīng)用AD-MSC可能有助于通過生成新血管、下調(diào)免疫反應(yīng)、提供更合適的微環(huán)來減少這些干擾, 并避免來自卵巢可能壁龕的幾種細(xì)胞類型的凋亡。此外，這些生態(tài)位還可能負(fù)責(zé)產(chǎn)生微環(huán)境以響應(yīng)可能有利于AD-MSC靜止或分化（上皮和卵泡卵巢細(xì)胞）的可能內(nèi)部和外部因素，這有利于卵巢的恢復(fù)功能。

最后，盡管有大量證據(jù)表明MSCs作為治療大量病理的益處，但在卵巢疾病的特定情況下，除了對作用機(jī)制的了解不足之外，所述益處知之甚少與迄今為止研究的每一種病理學(xué)相關(guān)。因此，開展更多此類研究以提供數(shù)據(jù)以擴(kuò)展對此事的了解將非常重要。

結(jié)論

本研究結(jié)果表明，將AD-MSCs直接應(yīng)用于卵巢可改善卵巢功能，刺激子宮內(nèi)膜生長，誘導(dǎo)收集更多卵泡，從而有可能獲得更多的MII卵母細(xì)胞，進(jìn)而獲得更多的MII卵母細(xì)胞。增加獲得更高質(zhì)量囊胚的可能性，從而增加POI或OA患者懷孕的可能性。

在閉經(jīng)患者中，干細(xì)胞治療卵巢早衰的應(yīng)用可暫時(shí)恢復(fù)月經(jīng)，并增加每個(gè)月經(jīng)周期至少收集一個(gè)卵母細(xì)胞的可能性。

此外，建議開展更多旨在找出AD-MSC恢復(fù)卵巢功能的確切機(jī)制的研究。通過這種方式，我們將能夠觀察是否有傾向于使用AD-MSCs作為POI和OA的治療或治療方法。

參考資料：Luján Irastorza Jesús Estuardo, Durand Monta?o Carlos, Hernández Ramos Roberto, ávila Pérez Felipe de Jesús, Guerrero Vargas José Juan et al. (2021) Therapeutic Potential of Autologous Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells in Human POI and Ovarian Aging.?Journal Of Evolving Stem Cell Research?– 1(3):5-18. https://doi.org/10.14302/issn.2574-4372.jesr-20-3593

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