先前已經(jīng)使用胎兒組織對(duì)某些中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病（例如帕金森氏病）進(jìn)行了基于細(xì)胞的療法。然而，收集大量細(xì)胞用于移植可能很困難。最近的研究表明，一些干細(xì)胞可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性和受損區(qū)域的細(xì)胞療法的潛在來源。

此外，由于具有向腫瘤遷移的能力，干細(xì)胞可用作腦腫瘤的細(xì)胞遞送載體。胚胎干 (ES) 細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 是最具吸引力的干細(xì)胞。iPS細(xì)胞可以有效地分化為神經(jīng)干細(xì)胞，并有可能克服與ES細(xì)胞相關(guān)的倫理問題。所以，使用iPS細(xì)胞的基于細(xì)胞的療法可以專門針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病開發(fā)。

在本文中，我們回顧了胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞作為干細(xì)胞療法細(xì)胞來源的特征（表1），然后討論了干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)；帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓病、腦梗塞、脊髓損傷、腦損傷和腦腫瘤。

表1.干細(xì)胞的特征。

干細(xì)胞	特征
胚胎干細(xì)胞	優(yōu)點(diǎn) 無限增殖 多能性 神經(jīng)替代功能的能力 倫理問題（胚泡） 難以使用自體移植物 免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)（同種異體細(xì)胞移植） 畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)
間充質(zhì)干細(xì)胞	優(yōu)點(diǎn) 很容易從成人組織中獲取（可以使用自體移植物。） 預(yù)防免疫排斥 畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)低 有限的長期植入 分化能力有限 多次傳代后分化能力難以維持 弱神經(jīng)替代功能
iPS細(xì)胞	優(yōu)點(diǎn) 容易從成人組織中獲取（可以使用自體移植物） 無限增殖 多能性 神經(jīng)替代功能的能力 畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)（最近可以在沒有c-myc的情況下建立iPS細(xì)胞） 病毒載體的染色體插入（游離型載體可防止染色體插入） 免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)（同種異體細(xì)胞移植）

胚胎干細(xì)胞：ES細(xì)胞是源自囊胚未分化內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的多能干細(xì)胞。分離內(nèi)細(xì)胞團(tuán)導(dǎo)致囊胚的破壞。它們可以分化成三個(gè)主要胚層的所有衍生物：外胚層、內(nèi)胚層和中胚層。它具有高端粒酶活性，可以持續(xù)分裂。由于它們的可塑性和自我更新能力，ES細(xì)胞療法已被提議用于損傷或疾病后的再生醫(yī)學(xué)和組織替代。ES細(xì)胞的其他潛在用途包括遺傳疾病研究和毒理學(xué)測試。

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSC是典型的成體干細(xì)胞，具有自我更新和分化為各種組織（中胚層和非中胚層衍生組織）的能力。最近，MSC顯示可分化為毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞、心肌、骨骼肌、肝細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胰島素產(chǎn)生細(xì)胞和上皮細(xì)胞。

MSCs可以從胎兒沃頓氏膠質(zhì)、成人骨髓、滑膜、脂肪組織、胎盤、心臟和肝臟中獲取。從治療的角度來看，由于易于制備，MSC也是一種很有前途的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療工具。MSCs可由患者自行采集；因此，MSCs不會(huì)遭受免疫排斥和倫理問題。

與ES細(xì)胞相比，MSC本身不會(huì)形成畸胎瘤。然而，MSCs在與不同細(xì)胞功能相關(guān)的異質(zhì)種群中增殖。

然而，使用MSCs進(jìn)行的基于干細(xì)胞的治療還存在未解決的問題。馮巴爾等人。建議的MSCs移植后尸檢標(biāo)本顯示有限的長期植入和無異位組織形成的MSCs。MSCs不能具有神經(jīng)替代功能。MSCs 介導(dǎo)的功能恢復(fù)可能是由神經(jīng)營養(yǎng)因子引起的。此外，MSCs不能有效分化為神經(jīng)組織。因此，從ES細(xì)胞或iPS細(xì)胞分化而來的神經(jīng)干細(xì)胞可能適用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：iPS細(xì)胞分別于2006年和2007年從小鼠和人體組織中建立。iPS 細(xì)胞可以使用逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體直接從成體細(xì)胞中產(chǎn)生，并通過將四種類型的基因（Oct3/4、c-myc、Sox2、Klf4）引入從小鼠和人類皮膚中采集的成纖維細(xì)胞來建立。

iPS細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域具有廣闊前景。產(chǎn)生ES細(xì)胞涉及操縱植入前階段的胚胎。此外，很難創(chuàng)建與患者匹配的ES細(xì)胞系。由于iPS細(xì)胞可以直接來源于成人組織，因此它們可以由患者自己建立，這導(dǎo)致移植沒有免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

Morizane等人證明了自體移植與來自大腦iPS細(xì)胞的多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞的同種異體移植相比的優(yōu)勢。這項(xiàng)研究表明，與同種異體移植相比，自體移植在最大限度地減少大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng)方面具有優(yōu)勢。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：最近的研究

帕金森病

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床前研究

帕金森病是一種由于大腦喪失而導(dǎo)致的長期退行性疾病。來自人類ES或iPS細(xì)胞的多巴胺能神經(jīng)元被移植到大鼠和猴子帕金森病模型的紋狀體中。產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活率極佳，功能得到改善且沒有任何腫瘤形成，這表明帕金森氏病干細(xì)胞療法正在取得進(jìn)展。

來自帕金森病患者皮膚成纖維細(xì)胞的iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元在帕金森病大鼠動(dòng)物模型中證明了移植細(xì)胞的長期存活和功能效應(yīng)。最近，這項(xiàng)研究首次將人類iPS細(xì)胞應(yīng)用于帕金森病靈長類動(dòng)物模型。證明了2年內(nèi)未形成任何腫瘤的功能效果和安全性。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究

1987年首次實(shí)現(xiàn)了胎兒中腦組織同種異體移植物替代帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的臨床應(yīng)用。然而，使用胎兒組織作為干細(xì)胞來源有倫理上的考慮。也很難獲得足夠的細(xì)胞體積用于移植。因此，ES細(xì)胞、MSCs和iPS細(xì)胞受到關(guān)注。

2015年使用同種異體骨髓來源的MSCs治療特發(fā)性帕金森病 (NCT02611167) 進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。本研究的目的是評(píng)估靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性、可行性和有效性。

2017年，一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)開始評(píng)估帕金森病患者立體定向紋狀體移植人胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞的安全性和有效性（NCT03119636）。

2018年，計(jì)劃使用人類iPS細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以治療帕金森病患者（表2）。

表 2.正在進(jìn)行和計(jì)劃進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

ID	階段	細(xì)胞	疾病	年齡	注冊(cè)	完成日期	劑量	干涉	患者調(diào)節(jié)
NCT03119636	一/二	ES細(xì)胞來源的NSCs	帕金森病	50-80	50	2020年 12月	不適用	立體定向植入紋狀體	Hoehn和Yahr Stage3或4處于關(guān)閉狀態(tài)超過5年的歷史多巴胺是有效還是一次沒有免疫抑制藥物
NCT02611167	Ⅰ	骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	帕金森病	45-70	20	2019年 11月	1,3,6,10× 106?/公斤	靜脈	在左旋多巴OFF狀態(tài)下修改的 Hoehn 和Yahr階段為3或更少PD的診斷時(shí)間為4至7年。在篩選前至少 90天接受穩(wěn)定的帕金森病對(duì)癥治療沒有免疫抑制藥物
規(guī)劃	一/二	iPS細(xì)胞來源的細(xì)胞	帕金森病	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
NCT02833792	二	間充質(zhì)干細(xì)胞	阿爾茨海默氏病	55-80	40	2018年6月	1.5×106?/公斤	靜脈	在入組前至少3個(gè)月被診斷患有輕度至中度癡呆癥12-24歲之間的迷你精神狀態(tài)檢查沒有免疫抑制藥物
NCT02600130	Ⅰ	骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	阿爾茨海默氏病	50-80	30	2019 年 10 月	2×107?, 1×108	靜脈	簡易精神狀態(tài)檢查得分在18到24之間使用乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛治療至少4個(gè)月沒有免疫抑制藥物
NCT02054208	Ⅰ/Ⅱa	臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	阿爾茨海默氏病	50-85	45	2019年7月	1或3×107	奧瑪亞水庫	根據(jù) NINCDS-ADRDA 標(biāo)準(zhǔn)診斷可能的阿爾茨海默類型沒有免疫抑制藥物
NCT03268603	二	脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	肌萎縮側(cè)索硬化癥	年滿18歲	60	2019年 12月	1×108	鞘內(nèi)	持續(xù)時(shí)間少于兩年的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)無力慢性發(fā)作史允許利魯唑天真的受試者沒有免疫抑制藥物
NCT02290886	一/二	脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	肌萎縮側(cè)索硬化癥	年滿18歲	40	2021 年 2 月	1,2或4×106/公斤	靜脈	疾病演變超過6個(gè)月且少于36個(gè)月獲得至少50克脂肪組織的可能性在納入前至少一個(gè)月用利魯唑治療沒有免疫抑制藥物
NCT03186456	Ⅰ	臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	腦梗塞	40-75	40	2018年5月	0.5或1×106?/kg	靜脈	癥狀出現(xiàn)后2周內(nèi)。接受阿司匹林腸溶片的基礎(chǔ)治療沒有免疫抑制藥物
NCT03176498	一/二	臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	腦梗塞	20-75	40	2018年2月	不適用	靜脈	接受阿司匹林腸溶片和阿托伐他汀鈣的基礎(chǔ)治療沒有免疫抑制藥物
NCT02481440	一/二	臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	脊髓損傷	18-65歲	44	2018 年 12 月	1×106/公斤	鞘內(nèi)	美國脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表AD受傷和入學(xué)之間的時(shí)間大于2周沒有免疫抑制藥物
NCT02574572	Ⅰ	骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	脊髓損傷	18-65歲	10	2020年6月	不適用	椎板切除術(shù)和移植	受傷至少12個(gè)月亞洲A級(jí)在頸椎水平，C5和C7之間沒有免疫抑制藥物
規(guī)劃	一/二	iPS細(xì)胞來源的細(xì)胞	脊髓損傷	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	脊髓損傷亞急性期患者與免疫抑制藥物
NCT02210624	Ⅰ	骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	腦損傷	18-75歲	4個(gè)	2018年 12月	1毫升/10公斤	鞘內(nèi)	比格拉斯哥昏迷量表低7分事件發(fā)生后14天無氧腦損傷患者沒有免疫抑制藥物
規(guī)劃	一/二	骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	腦損傷	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	腦損傷慢性期患者
NCT01172964	Ⅰ	具有 CD 的永生化克隆人 NSC 系	腦腫瘤	13歲以上	15	竣工（2017年11月）	不適用	手術(shù)和移植	經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，診斷為III級(jí)或IV級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤放化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展沒有免疫抑制藥物
NCT03252535	二	MSCs (Cellavita HD)	亨廷頓氏病	21-65歲	35	2020年4月	1或2×106/公斤	靜脈	UHDRS量表的運(yùn)動(dòng)評(píng)估得分為5分或更高沒有免疫抑制藥物

阿爾茨海默氏病

干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病的臨床前研究

阿爾茨海默病的特征是大腦中淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積，這會(huì)導(dǎo)致記憶功能障礙和神經(jīng)變性。將人類ES細(xì)胞移植到基底前腦受損的小鼠海馬體后，源自人類ES細(xì)胞的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起樣祖細(xì)胞產(chǎn)生基底前腦膽堿能神經(jīng)元 (BFCN)，其與內(nèi)源性神經(jīng)元突觸連接。此外，這些祖細(xì)胞產(chǎn)生了γ-氨基丁酸 (GABA) 神經(jīng)元，從而改善了記憶力。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究

三項(xiàng)臨床試驗(yàn)（2014年的I期、2015年的I/IIa期和2016年的II期）已針對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行，以評(píng)估同種異體人類MSCs在腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)對(duì)阿爾茨海默病癡呆癥患者的安全性和耐受性（ NCT02054208、NCT02600130 和 NCT02833792)（表2）。

肌萎縮側(cè)索硬化

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床前研究

肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì)影響大腦和脊髓中的神經(jīng)元。肌萎縮側(cè)索硬化癥的特征是肌肉僵硬和肌肉抽搐，導(dǎo)致說話、吞咽和呼吸困難。將人ES細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元后代移植到大鼠肌萎縮側(cè)索硬化模型中，導(dǎo)致植入、維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和由膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性纖維引起的軸突投射。在其他報(bào)告中，移植的人類ES細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元也增強(qiáng)了肌萎縮側(cè)索硬化小鼠模型中宿主神經(jīng)元的存活和運(yùn)動(dòng)功能。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床研究

2014年開展了一項(xiàng)多中心I/II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估靜脈注射來自脂肪組織的自體MSCs治療肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的安全性 (NCT02290886)。

2017年，開始使用鞘內(nèi)自體脂肪來源的 MSCs 治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的II期臨床試驗(yàn) (NCT03268603)。本研究的目的是確定在肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中每3個(gè)月對(duì)MSCs的腦脊液進(jìn)行鞘內(nèi)注射治療的安全性和有效性，共注射4次超過12個(gè)月（表2）。

亨廷頓病

干細(xì)胞治療亨廷頓病的臨床前研究

亨廷頓舞蹈病是一種遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致大腦中的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性破壞（退化）。從2000年代開始，基于干細(xì)胞的療法已嘗試用于亨廷頓病的動(dòng)物模型。人類ES細(xì)胞衍生的紋狀體祖細(xì)胞在異種移植到成年大鼠體內(nèi)后顯示分化為紋狀體神經(jīng)元。

目前還沒有使用iPS細(xì)胞作為亨廷頓病干細(xì)胞療法來源的報(bào)道。iPS細(xì)胞被用作細(xì)胞疾病模型系統(tǒng)，以了解亨廷頓病的發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)變性機(jī)制。

干細(xì)胞治療亨廷頓病的臨床研究

從1990年代開始，針對(duì)亨廷頓病患者進(jìn)行了使用人類胎兒紋狀體移植的細(xì)胞療法。移植的紋狀體細(xì)胞改善了亨廷頓病患者的行為體征。然而，這些效果存在爭議，因?yàn)橐恍┗颊邿o法從移植的紋狀體細(xì)胞中獲得優(yōu)勢。基恩等人強(qiáng)調(diào)了第一次接受紋狀體內(nèi)人類胎兒神經(jīng)移植的患者移植物過度生長的可能性。他們提出，亨廷頓病患者體內(nèi)的特定微環(huán)境可能與胎兒神經(jīng)移植后畸胎瘤的形成有關(guān)。需要進(jìn)一步調(diào)查。

CellavitaHD基于干細(xì)胞的療法是使用MSCs為亨廷頓氏病開發(fā)的。2017年一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估靜脈注射Cellavita HD產(chǎn)品對(duì)亨廷頓病患者的劑量反應(yīng)評(píng)估 (NCT03252535)（表2）。

腦梗塞

干細(xì)胞治療腦梗塞的臨床前研究

腦梗塞是由于向大腦供血和供氧的動(dòng)脈閉塞而導(dǎo)致大腦中的壞死組織占據(jù)。缺血性中風(fēng)通常表現(xiàn)為快速發(fā)作的神經(jīng)功能缺損。來自小鼠ES細(xì)胞的移植神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs) 顯示移植并遷移到缺血區(qū)域，隨后表達(dá)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記。移植到小鼠缺血腦中的靈長類動(dòng)物ES細(xì)胞來源的神經(jīng)元祖細(xì)胞也顯示出存活和分化，以及網(wǎng)絡(luò)形成。

來自人iPS細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞樣和神經(jīng)元樣細(xì)胞可以改善運(yùn)動(dòng)功能，減少梗塞面積，減少炎癥細(xì)胞因子，并在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。赫曼托等人開發(fā)了用于從人類iPS細(xì)胞分化皮層神經(jīng)元的無飼養(yǎng)層條件。這些iPS細(xì)胞在大鼠缺血模型中顯示出對(duì)缺血區(qū)域的極化反應(yīng)性。

干細(xì)胞治療腦梗塞的臨床研究

之前已經(jīng)使用自體MSC進(jìn)行了一些臨床試驗(yàn)。

2011年，一項(xiàng)開放性研究支持了在12名灰質(zhì)、白質(zhì)和混合病變的腦卒中患者中靜脈移植自體人MSC的可行性和安全性。移植后液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù) (FLAIR) 的高強(qiáng)度損傷顯著減少。12名患者中有11名的神經(jīng)功能障礙得到顯著改善。這一結(jié)果似乎是由生長和營養(yǎng)因子引起的，例如BDNF和血管生成刺激因子，包括血管內(nèi)皮生長因子和來自管理的MSCs的血管生成素-1。

2016年使用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (SB623) 進(jìn)行了I/IIa期臨床試驗(yàn)，表明沒有劑量限制性毒性或死亡。盡管歐洲卒中量表和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表的值顯著下降，但未觀察到改良Rankin量表的值發(fā)生變化。

2017年進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)旨在確定靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (NCT03186456) 治療急性缺血性中風(fēng)患者的安全性和有效性。

2017年進(jìn)行的另一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)使用靜脈輸注的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞也針對(duì)腦梗死患者（NCT03176498）。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)使用自體MSCs進(jìn)行，該MSCs從2013年開始在日本被靜脈輸注給患有亞急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的患者（表2）。

脊髓損傷

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床前研究

脊髓損傷是導(dǎo)致脊髓功能暫時(shí)或永久改變的損傷。在大鼠脊髓損傷模型中，源自小鼠ES細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)生成神經(jīng)干細(xì)胞可有效促進(jìn)亞急性期的恢復(fù)。步態(tài)分析表明，移植大鼠表現(xiàn)出后肢重量支撐和部分后肢協(xié)調(diào)性。可分化為神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的次級(jí)神經(jīng)球（不是第一神經(jīng)球）對(duì)脊髓損傷更有效。

將人ES細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞移植到成年大鼠脊髓損傷模型中可增強(qiáng)髓鞘再生并促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能改善。靜脈注射源自骨髓的大鼠MSCs改善了脊髓損傷的功能結(jié)果，包括改善了運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。在脊髓損傷大鼠模型中靜脈輸注MSCs后，受傷區(qū)域出現(xiàn)廣泛的髓鞘再生，皮質(zhì)脊髓束和5-羥色胺能纖維的萌芽增加。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究

Geron Corporation在患有亞急性完全性胸脊髓損傷的患者中進(jìn)行了使用源自人ES細(xì)胞的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的I期臨床試驗(yàn)。已開展I/II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估自體人骨髓細(xì)胞移植和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療35例完全性脊髓損傷患者的安全性和療效。結(jié)果表明，骨髓細(xì)胞移植和GM-CSF給藥與任何增加發(fā)病率的嚴(yán)重不良臨床事件無關(guān)。

I期臨床試驗(yàn)于2015年啟動(dòng)，旨在分析椎板切除術(shù)后自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療頸椎慢性和完全性脊髓損傷患者的安全性和有效性（NCT02574572）。

此外，2015年一項(xiàng)旨在評(píng)估鞘內(nèi)注射同種異體臍帶來源的MSCs對(duì)脊髓損傷患者的安全性和有效性的I/II期臨床試驗(yàn)。

2018年，一項(xiàng)使用人iPS細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)細(xì)胞計(jì)劃用于治療日本的亞急性脊髓損傷患者（表2）。

腦損傷

干細(xì)胞治療腦損傷的臨床前研究

創(chuàng)傷性腦損傷通常是由外部機(jī)械力引起的。與對(duì)照組相比，小鼠 ES 細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植到受傷的大鼠大腦中能夠?qū)崿F(xiàn)功能恢復(fù)，并且在轉(zhuǎn)棒測試和復(fù)合神經(jīng)評(píng)分測試中有顯著改善[ 92 ]。移植的 MSCs 通過細(xì)胞替換和營養(yǎng)因子的分泌進(jìn)行內(nèi)源性修復(fù)。在創(chuàng)傷性腦損傷的修復(fù)階段，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出在神經(jīng)原生態(tài)位和損傷部位之間建立生物橋梁的能力。

干細(xì)胞治療腦損傷的臨床研究

2014年進(jìn)行了一項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)，以評(píng)估自體鞘內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷患者的安全性和有效性 (NCT02210624)。SanBio 公司為一名慢性中風(fēng)患者設(shè)計(jì)了改良的骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (SB623)。SB623 細(xì)胞被認(rèn)為是安全的，具有改善的臨床結(jié)果。日本將進(jìn)行一項(xiàng)使用SB623細(xì)胞治療慢性腦損傷患者的臨床試驗(yàn)（表2）。

腦腫瘤

干細(xì)胞治療腦腫瘤的臨床前研究

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的腦腫瘤。由于腦腫瘤干細(xì)胞（BTSCs）具有浸潤性生長、對(duì)輻射和抗腫瘤藥物有抵抗力的特點(diǎn)，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)療法（最大安全腫瘤切除術(shù)、輔助化療和放療）無法治愈。因此，必須對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和BTSC進(jìn)行治療以改善腫瘤控制。

基因療法，例如基于細(xì)胞因子的療法、自殺基因療法和溶瘤病毒療法，是預(yù)期的治療方法。雖然一些使用病毒載體的基因療法作為臨床試驗(yàn)進(jìn)行，但它們無法取得理想的結(jié)果。病毒載體不足以覆蓋惡性膠質(zhì)瘤的大侵襲區(qū)域。因此，干細(xì)胞可能是細(xì)胞因子、自殺基因或溶瘤病毒的細(xì)胞運(yùn)載工具，以應(yīng)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

中村等2004年首次使用大鼠MSCs作為大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的細(xì)胞遞送載體，移植了感染了編碼人白細(xì)胞介素2 (IL-2) 的腺病毒載體的轉(zhuǎn)基因MSCs。MSC遷移到對(duì)側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，從而延長了存活期。

一些報(bào)告表明，使用人類神經(jīng)干細(xì)胞作為細(xì)胞傳遞載體的HSVtk或CD 自殺基因治療可以顯著延長腦腫瘤小鼠模型的生存期。具有HSVtk或 CD的MSCs也顯示出對(duì)小鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的抗腫瘤作用。NSCs 和MSCs均能均勻遷移至對(duì)側(cè)腫瘤。先前已經(jīng)報(bào)道了具有HSVtk的小鼠iPS細(xì)胞衍生的NSC，并顯示出與上述相同的結(jié)果。迄今為止，尚未見使用人iPS細(xì)胞來源的NSCs的研究報(bào)道。

在腦腫瘤中，NSCs可能被認(rèn)為是最有效的細(xì)胞載體，因?yàn)樗鼈儗?duì)大腦具有親和力。NSCs不能與MSCs有效區(qū)分。MSCs 的長期植入也并不容易。

干細(xì)胞治療腦腫瘤的臨床研究

最近完成了一項(xiàng)使用NSCs和CD的試點(diǎn)試驗(yàn)，但結(jié)果尚未公布 (NCT01172964)。這是口服5-FC和表達(dá)大腸桿菌CD的轉(zhuǎn)基因 NSC（食品和藥物管理局批準(zhǔn)的 HB1.F3.CDNSC）治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的初步可行性研究（表2）。

已經(jīng)有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用干細(xì)胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞遞送載體。iPS細(xì)胞是有吸引力的工具，因?yàn)榇罅康腘SC可以有效地從iPS細(xì)胞中分化出來。iPS細(xì)胞的出現(xiàn)有可能加速使用神經(jīng)干細(xì)胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞傳遞載體的基因治療。

三、未來方向

干細(xì)胞具有自我更新和分化成各種類型細(xì)胞的能力。此外，一些干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)組織，并可以遷移到受損區(qū)域進(jìn)行組織修復(fù)。它們還可以用作細(xì)胞因子、基因或病毒的細(xì)胞傳遞載體。因此，基于干細(xì)胞的療法是一種很有前途的方法。

有許多使用MSCs的臨床前/臨床研究，因?yàn)镸SCs很容易從成人組織中收獲，可以防止免疫排斥反應(yīng)，并且形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)低。然而，使用MSCs存在未解決的問題，特別是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MSCs介導(dǎo)的功能恢復(fù)可能是由唯一的神經(jīng)營養(yǎng)因子引起的。此外，MSCs不能有效分化為神經(jīng)組織。因此，從ES細(xì)胞或iPS細(xì)胞分化而來的神經(jīng)干細(xì)胞可能適用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

需要對(duì)哪種類型的干細(xì)胞適用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行比較分析。盡管仍需要研究最佳劑量、分化狀態(tài)、給藥方式和潛在治療機(jī)制等技術(shù)障礙，但干細(xì)胞在治療人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出潛力。

參考資料：Ryota Tamura, Masahiro Toda. Stem cell-based therapies for neurological disorders[J]. AIMS Cell and Tissue Engineering, 2018, 2(1): 24-46. doi: 10.3934/celltissue.2018.1.24

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