炎癥性皮膚病，如特應性皮炎 (AD) 和牛皮癬，被認為是主要的公共問題，隨著現代社會的快速工業化而日益流行。這些疾病在工業化國家比在發展中國家更常見，城市地區的患病率高于農村地區。快速工業化增加了二氧化碳和各種廢氣的產生，導致多種形式的空氣污染和高過敏原環境。包括AD在內的過敏性疾病與這些環境變化的關系更為密切。

間充質干細胞治療炎癥性皮膚病的臨床潛力和作用方式是什么？

目前傳統醫療手段對這些疾病的治療有限，對于具有中度至重度癥狀且對局部類固醇或全身免疫抑制劑無反應的患者，幾乎沒有批準的治療選擇。雖然針對特定細胞因子或介質的生物制劑似乎有效，但這些藥物應通過多次給藥治療以發揮足夠的療效，其安全性應通過長期隨訪研究進一步證實。

間充質干細胞（MSCs）作為細胞治療領域的主要干細胞，已在臨床應用超過10年，并被證明可安全有效地治療各種難治性自身免疫性疾病和炎癥性疾病，因為其獨特的免疫調節特性。人們也越來越關注MSC在炎癥性皮膚病癥中的治療應用。在這篇綜述中，我們全面概述了當前關于MSC作為一種活性藥物的報告，該藥物對各種炎癥性疾病，尤其是皮膚內的炎癥性疾病表現出免疫調節活性。

間充質干細胞的治療應用

隨著一系列研究相繼發表，探討間充質干細胞的治療功效和相關作用機制。事實上，間充質干細胞已廣泛用于治療各種自身免疫和免疫相關疾病，包括GvHD 、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、類風濕性關節炎 (RA) 和多發性硬化癥 (MS)，具有有益的結果。

此外，最近的多項研究表明，間充質干細胞還可以緩解過敏性免疫疾病，例如哮喘、過敏性鼻炎和皮炎，表明間充質干細胞可以針對不同疾病特異性炎癥狀態發揮一致的抗炎作用和治療功效。鑒于這些研究中沒有報告明顯的不良事件，間充質干細胞的細胞療法對于治療嚴重和難治性免疫相關疾病是安全有效的，特別是對于目前一線藥物難治的患者。

間充質干細胞介導的免疫調節也已在各種炎癥性皮膚病癥，尤其是對常規治療無反應的情況下進行了檢查。在皮膚病學領域，絕大多數研究使用靜脈注射同種異體BMSC作為主要方案來研究免疫調節對皮膚炎癥的影響。

事實上，許多臨床數據支持IV注射BMSCs在具有皮膚表現、SLE皮膚癥狀和嚴重全身性系統性硬化癥 (SSc) 的急性和慢性GvHD中的治療效果和安全性。然而，越來越多的證據表明，源自其他組織的間充質干細胞也具有與BMSCs相似的免疫調節特性和治療潛力，并且通過非IV途徑給藥的間充質干細胞可以減輕皮膚炎癥和疾病的嚴重程度。

間充質干細胞在炎癥性皮膚病中的臨床研究

盡管皮膚病具有非致命性，但由于其高患病率和長期性，皮膚病被認為在公共衛生方面具有重要意義。此外，皮膚癥狀常引起毀容、殘疾和并發癥，帶來不便，給患者帶來相當大的生理心理負擔。目前間充質干細胞治療最初是作為皮膚缺陷和傷口愈合的細胞替代療法的概念，但最近越來越多的證據表明，MSCs介導的免疫調節可以有效地應用于炎癥性皮膚病的治療。目前正在進行許多臨床試驗，以驗證MSCs對這些疾病的有效性和安全性（表1）。

間充質干細胞治療自身免疫性皮膚病

干細胞治療皮膚移植物抗宿主病

GvHD是一種使人衰弱的并發癥，可能在異基因BM或造血干細胞移植 (HSCT) 后經常發生。據估計，GvHD的發生率約為80%的人類白細胞抗原 (HLA) 不匹配的GvHD患者，甚至在HLA匹配的 GvHD中發生率也較低，高達50%。根據發病時間和疾病嚴重程度，這種疾病可分為急性和慢性GvHD兩種形式。急性GvHD最常受影響的器官是皮膚、肝臟和胃腸道，而慢性GvHD的表現可以出現在任何地方。

早期研究表明，間充質干細胞可以通過多種機制有效抑制T淋巴細胞的增殖和分化，包括誘導細胞周期停滯、直接細胞與細胞接觸、分泌可溶性介質（如肝細胞生長）因子 (HGF)、轉化生長因子β1 (TGF-β1) 和前列腺素E2 (PGE2) 以及通過調節其他免疫細胞（如DC或單核細胞）的間接作用（圖1和表2)。

干細胞治療皮膚紅斑狼瘡

紅斑狼瘡 (LE) 是一種多種免疫介導的疾病，具有廣泛的臨床表現，由自我耐受和自身免疫受損引起。該病的臨床表現可能影響多個組織器官，包括腎臟、神經、心血管、肌肉骨骼和皮膚系統，嚴重程度不一。盡管由于其臨床嚴重性，主要研究主要集中在伴有腎損傷的SLE上，但越來越多的研究表明對皮膚LE (CLE) 的研究重要性也不可忽視。

MSC的療法已顯示出包括皮膚表現在內的難治性SLE患者的顯著臨床緩解。梁等發現靜脈輸注同種異體BMSC可顯著改善腎炎和皮膚表現的嚴重程度。在8名皮膚受累的SLE患者中，4名患者在1個月的隨訪中獲得CR，另外4名患者的皮膚癥狀在 MSC給藥3個月后也逐漸消退。

干細胞治療系統性硬化癥/硬皮病

SSc或硬皮病是一種罕見的結締組織風濕病，伴有自身免疫、血管病變和由過度膠原沉積引起的進行性皮膚纖維化。手指明顯的皮膚病變，如緊縮和雷諾現象是SSc的臨床特征，但可伴有多器官并發癥，通常是肺纖維化，這會加劇疾病進展，甚至危及生命。根據皮膚受累的程度，SSc主要分為兩種亞型。局限型SSc僅影響四肢遠端和面部的皮膚，而彌散型或全身型包括廣泛的內臟表現以及更嚴重的皮膚纖維化。

目前體外和體內結果為SSc患者進行MSC移植的臨床益處提供了充分的基礎。Christopeit等人的第一份臨床病例報告。表明全身遞送半相合同種異體BMSC可顯著改善嚴重全身性SSc患者的皮膚癥狀。

臨床研究的第二個結果顯示，五分之三的患者通過IV途徑接受BMSCs后，皮膚厚度顯著改善。此外，在HA溶液中SC輸注自體AT-MSC后，6名SSc患者在皮膚收緊方面表現出顯著緩解，沒有值得注意的并發癥，表明間充質干細胞可能是治療系統性硬化癥的有效治療工具。

干細胞治療銀屑病

銀屑病（psoriasis）是一種易復發的慢性炎癥性皮膚病，且具有遺傳易感性。銀屑病的主要病理特征為表皮、真皮、血管、免疫系統、神經內分泌系統、代謝系統和造血系統多系統之間相互作用的結果。近年研究表明，銀屑病不僅存在細胞組織不可逆的損傷和免疫異常，還存在干細胞的嚴重異常。

間充質干細胞（MSC）主要通過細胞間接觸或通過分泌細胞外小泡和細胞因子的旁分泌機制對T細胞、B細胞和其他先天免疫細胞進行免疫調節功能，已在多項免疫系統疾病中得到應用。

間充質干細胞在銀屑病發病中的作用：

①MSC通過分泌相關細胞因子促進細胞增殖，抑制細胞凋亡；

②通過分泌相關細胞因子促進真皮血管生成；

③分泌炎癥因子以及免疫細胞趨化因子，降低免疫抑制和抗氧化活性，對T淋巴細胞產生免疫調節作用。

此外，銀屑病皮膚MSC異常的基因表達影響銀屑病表皮增生、血管生成和炎性反應的細胞介導，細胞表面受體信號傳導以及細胞遷移等。

2022年8月5日，中南大學湘雅醫院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發表干細胞治療銀屑病最新臨床研究結果。該臨床試驗揭示了人臍帶來源間充質干細胞對銀屑病患者是安全和有效的。

湘雅醫院發布最新干細胞治療銀屑病結果，女性比男性更有效，有效率高達67%

這項臨床試驗經國家衛健委備案，在ClinicalTrials.gov的臨床注冊號為NCT03765957。

間充質干細胞治療過敏性皮膚病

干細胞治療特應性皮炎/濕疹

AD，也稱為特應性濕疹，是一種代表性的炎癥性皮膚病，其特征是濕疹性皮膚病變伴有嚴重的瘙癢癥，這是由于針對某些類型抗原（所謂的“過敏原”）的異常過敏性免疫反應引起的。

后來，hUCB-MSCs的治療效果通過針對中度至重度AD患者的臨床試驗（I/IIa 期）得到一致證實。hUCB-MSCs的單次SC給藥在AD表現中顯示出劑量依賴性臨床療效。即，高劑量hUCB-MSCs (5×107細胞）治療組的濕疹面積和嚴重程度指數（EASI50）減少了50%，沒有任何值得注意的副作用。這是迄今為止唯一一項證明同種異體MSC治療AD患者療效和安全性的一流臨床研究。

干細胞治療過敏性接觸性皮炎

反復接觸特定的過敏原或刺激物會引起表皮炎癥和隨后的癥狀，包括局部皮疹，這被定義為接觸性皮炎。它是人類最常見的皮膚病之一，具有社會經濟意義，因為它的患病率與職業屬性密切相關。根據致病物質和病理生理機制，該病主要分為三種類型：ACD、刺激性接觸性皮炎（ICD）和光接觸性皮炎。

最近的一項研究表明，局部注射hGMSC可能是減輕小鼠CHS的最有效方法。與IV注射相比，hGMSCs的局部給藥通過PGE2-EP3信號傳導顯示出更顯著的耳厚度和血清促炎細胞因子水平的改善，尤其是在過敏原攻擊后注射細胞時。

結論和未來展望

間充質干細胞治療皮膚病是一種有前途的方法，相關的臨床試驗正在進行中。我們強調了當前關于MSC與各種皮膚病炎癥微環境中免疫反應之間相互作用的知識。總體而言，間充質干細胞治療進展中的炎癥性皮膚疾病主要機制是對其免疫活性細胞，減弱它們對炎癥觸發的反應。間充質干細胞使用多種抗炎細胞因子抑制過度免疫反應并保護鄰近組織。

目前為止，尚沒有解決炎癥性皮膚病的干細胞藥物上市，但是前期的臨床試驗數據表明間充質干細胞能夠有效緩解銀屑病、過敏性皮炎等患者的病癥，提高病人的生活質量，給廣大皮膚病患者帶來希望。期待著更多干細胞藥物的研發和發展，給更多的疾病帶來新的解決方案。

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