腦卒中是一種突發性腦血液循環障礙，發病迅速，發病率和死亡率都很高。由于世界人口老齡化，預計中風患病率和社會經濟負擔將增加。

因此，腦卒中的預防和后遺癥的治療已成為亟待關注的關鍵科學問題。通常，中風可分為缺血性中風和出血性中風。缺血性中風是由血管阻塞導致流向大腦特定區域的血流減少。出血性中風是由腦部血管破裂引起的，導致腦部或蛛網膜下腔出血。本綜述涵蓋了間充質干細胞治療腦卒中的作用機制。

為了治療中風，可以使用間充質干細胞 (MSCs) 的移植，因為它們具有發揮治療作用的內在能力。

間充質干細胞是多能干細胞，具有很高的自我更新能力和多向分化潛能，在一定條件下能夠分化為脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、神經元和膠質細胞（圖1）。

間充質干細胞主要來源于脂肪組織（AT）、骨髓（BM）、臍帶血（UCB）和臍帶（UC）。間充質干細胞具有分化為脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、神經元和神經膠質細胞的潛力。MSCs可以通過腦內注射 (IC)、腦池內/腦室內注射 (ICV)、鼻內遞送 (IN) 和血管內遞送途徑遞送，例如靜脈內注射 (IV) 或動脈內輸注 (IA)。

間充質干細胞治療腦卒中（中風）的作用機制

值得注意的是，在中風發作時給予的治療通常旨在減少損傷，而在中風后數天至數周開始的治療往往會促進修復。以下部分將根據最近的研究說明MSCs的機制和參與中風治療的主要蛋白質。這包括通過免疫調節減輕炎癥、釋放營養因子以促進治療效果、誘導血管生成、促進神經發生、減少梗死體積、替換受損細胞和分泌細胞外載體 (EV)，這些都發揮治療作用（表1）。

通過免疫調節減輕炎癥：中風后，小膠質細胞從靜止狀態轉變為活化狀態，并采用吞噬表型分泌促炎細胞因子。當MSC被移植到動物模型中時，它們會產生炎癥介質并影響細胞因子的表達。一方面，MSCs可以增加抗炎細胞因子的分泌，如白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素10（IL-10）和腫瘤壞死因子β（TNF-β）。另一方面，間充質干細胞可以降低促炎細胞因子的表達，包括白細胞介素-1（IL-1）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和膜輔因子蛋白-1 (MCP-1)。通過調節這些細胞因子，MSCs影響了涉及免疫細胞和免疫反應的幾種途徑，以減少炎癥。

釋放營養因子以促進治療效果：間充質干細胞釋放或刺激釋放與中風治療機制相關的營養因子。這些營養因子不僅包括腦源性神經營養因子（BDNF）和膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）等神經營養因子，還包括神經生長因子（NGF）、血管內皮生長因子等生長因子（VEGF) 和血小板衍生生長因子 (PDGF)。

MSCs分泌的這些營養因子可以減少梗死體積，防止神經元凋亡，增加神經元增殖，誘導血管生成。移植后，間充質干細胞從病灶外的血管系統遷移到梗死區域，通過分泌BDNF來減少梗死體積。MSCs和BDNF基因修飾的MSCs都可以減少梗死體積并改善神經發生，但后者的效果更明顯，因為移植攜帶BDNF基因的MSCs在中風后的關鍵時期保持高水平的BDNF。

誘導血管生成：間充質干細胞移植后，血管生成素的表達和缺血性腦組織的血管密度明顯增加。

為此，間充質干細胞在腦卒中的治療中具有促血管生成作用，主要是通過促進生長因子分泌和結合趨化因子的機制。腦血管再生對中風患者至關重要，因此需要深入研究相關機制，以防止未來患者病情惡化和其他不良后果。

促進神經發生：間充質干細胞移植可以促進神經發生的第一種方式涉及增強內源性神經細胞的增殖。簡而言之，缺血邊界區 (IBZ) 的神經可塑性和神經增殖增強是BMSC治療可導致卒中后功能恢復的機制之一。MSC治療后，梗死區域周圍的BrdU (+) 細胞顯著增加，這可能表明更多的細胞增殖。

促進神經發生是MSC治療的重要機制，通過修復受損部位使患者從中風中恢復。然而，由于神經干細胞（NSCs）再生能力有限，生理環境復雜，其修復效果并不理想。因此，MSCs可以通過產生不同種類的營養因子和抗凋亡分子來促進NSCs向神經元的分化。因此，未來的研究應側重于開發與NSC相關的MSC細胞療法，以促進神經系統的恢復。

減少梗塞體積：MSCs減少的梗死體積與細胞來源、研究的物種和中風后MSC注射的時間有關。體內實驗表明，ADSCs、BMSCs以及UC-MSCs可以減少大鼠的梗死體積。ADSC治療的小鼠比 BMSC治療的小鼠有更小的梗塞。

更換損壞的細胞：間充質干細胞移植可能有助于腦組織再生，部分原因在于它們在適當條件下分化成神經元和神經膠質細胞的潛力。MSC分化成神經元需要兩個因素。首先是MSCs表達巢蛋白，巢蛋白是MSCs中相應外在信號的標記。第二種是間充質干細胞和神經元之間的直接細胞-細胞相互作用，允許整合外在信號。

幾十年來，研究表明，間充質干細胞可以分化為神經元和神經膠質細胞。

通過細胞外泌體治療作用：間充質干細胞的旁分泌機制，具有遺傳調控信息的EVs可以由MSCs分泌，成為無細胞治療的新策略。與神經祖細胞的EVs相比，MSCs的EVs具有更好的治療效果。MSCs的EVs包括Exos和微粒 (MPs)。Exos具有毒性低、免疫原性低、可生物降解、能夠包封內源性生物活性分子、能夠穿越血腦屏障等優點。目前的研究主要集中在從BMSC、ADSC和有時UC-MSC中分離出的Exos和MPs的功能。

不良反應

許多臨床前研究全面調查了MSC治療的副作用。據報道，間充質干細胞可以刺激腫瘤生長，盡管從未在人類中證明腫瘤形成的風險增加。實際上，自體骨髓間充質干細胞的靜脈給藥并沒有導致任何明顯的不良事件，但有一些輕微的不良事件。最近的臨床試驗表明，MSC治療是安全的。

近年來，提高干細胞治療缺血性卒中療效的方法得到了廣泛的探索。在許多類型的干細胞中，亞致死低氧暴露顯著增加了細胞耐受性和再生特性。預處理的干細胞表現出更好的細胞存活率、增加的神經元分化、增強的旁分泌效應、增加的營養支持和改善對病變部位的歸巢。

總結

綜上所述，本文總結了間充質干細胞在中風治療中的作用機制，如通過免疫調節減輕炎癥、釋放營養因子促進治療效果、誘導血管生成、促進神經發生、縮小梗死體積、替換受損細胞等。此外，本文還描述了與間充質干細胞治療作用相關的蛋白質和信號通路，提出了許多間充質干細胞治療腦卒中的新思路，有望對未來的研究有所啟發和幫助。

參考資料：Zhang, Y.; Dong, N.; Hong, H.; Qi, J.; Zhang, S.; Wang, J. Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2550. https://doi.org/10.3390/ijms23052550