近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使壽命迅速增加，因此，免疫系統(tǒng)成為與年齡相關(guān)的疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。免疫再生療法通過重新啟動(dòng)宿主的原發(fā)淋巴組織或直接通過生物材料或人造組織重建免疫系統(tǒng)，為治療與年齡相關(guān)的疾病提供了令人興奮的策略。

利用干細(xì)胞重建和重啟免疫力！干細(xì)胞與免疫細(xì)胞如何重建免疫系統(tǒng)？

最近，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的科學(xué)人員在期刊雜志《Cell Press》上發(fā)表了一篇關(guān)于“利用干細(xì)胞重建和重啟免疫力”的綜述^[1]。

在這篇綜述中我們確定了有關(guān)這些療法的安全性和可行性的重要未解問題。此外，我們著重闡述了什么是免疫系統(tǒng)衰老，導(dǎo)致免疫衰老的原因，及重啟和重建免疫系統(tǒng)的方法有哪些，干細(xì)胞與免疫細(xì)胞是如何發(fā)揮作用重建和重啟免疫力？

01重建和重啟衰老過程中免疫力的動(dòng)機(jī)

在過去的一個(gè)世紀(jì)里，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使壽命迅速增加，使我們的身體遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了自然選擇壓力的界限。隨著人口結(jié)構(gòu)的變化，很明顯，我們的免疫系統(tǒng)在組織之間循環(huán)并整合身體系統(tǒng)，是衰老過程中的薄弱環(huán)節(jié)。

免疫系統(tǒng)越來越多地被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的疾病的驅(qū)動(dòng)因素，包括自身免疫性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、感染風(fēng)險(xiǎn)增加和癌癥。這種現(xiàn)象被稱為免疫衰老，由Roy Walford于1964年首次定義，描述了先天和適應(yīng)性免疫隨著年齡增長而下降、重塑和功能障礙。

在老齡化社會(huì)中，老年人免疫功能的增強(qiáng)將改善健康壽命并大大減輕不斷增加的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，基于干細(xì)胞的細(xì)胞和組織治療方法可以抵消免疫衰老和與年齡相關(guān)的免疫功能障礙，已獲得廣泛關(guān)注。

目前重建和重啟免疫衰老的方法主要分為兩種：

• 第一種側(cè)重于恢復(fù)原發(fā)淋巴組織，即骨髓和胸腺；
• 另一種側(cè)重于通過提供人工環(huán)境來生成T細(xì)胞或注射體外衍生的免疫細(xì)胞來直接重建免疫區(qū)。

基于組織的胸腺再生技術(shù)包括刺激宿主胸腺組織的擴(kuò)增、注射基于水凝膠的支架以支持T細(xì)胞生成、移植血液干細(xì)胞或祖細(xì)胞T細(xì)胞以及移植多能干細(xì)胞 (PSC) 衍生的胸腺組織。或者，直接體外生成免疫細(xì)胞使用新興的工程化胸腺環(huán)境技術(shù)來產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞，以直接補(bǔ)充外周免疫區(qū)。

02什么是免疫系統(tǒng)衰老？導(dǎo)致免疫衰老的原因？

免疫衰老（Immunosenescence）是指隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)發(fā)生的與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變，這些改變導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的抵抗力下降、疫苗接種效果變差、以及對(duì)年齡相關(guān)疾病的易感性增加。免疫衰老涉及多個(gè)方面，包括：

1. 胸腺退化：隨著年齡的增長，胸腺逐漸萎縮，導(dǎo)致初始T細(xì)胞的生成減少，而記憶T細(xì)胞的比例增加。

2. 初始/記憶細(xì)胞比例失衡：免疫衰老過程中，初始T細(xì)胞數(shù)量減少，而記憶T細(xì)胞蓄積，導(dǎo)致T細(xì)胞受體多態(tài)性減少。

3. 代謝失調(diào)：免疫衰老伴隨著代謝的變化，包括增加的糖酵解、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）的增加。

4. 表觀遺傳改變：免疫衰老涉及基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控變化，影響免疫細(xì)胞的功能和命運(yùn)。

5. 慢性炎癥狀態(tài)（Inflammaging）：免疫衰老伴隨著慢性低度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為血液中促炎標(biāo)志物的高水平表達(dá)。

6. 細(xì)胞衰老：免疫衰老過程中，衰老細(xì)胞的積累是與衰老相關(guān)的關(guān)鍵病理特征之一，這些細(xì)胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），分泌多種促炎因子。

7. 免疫監(jiān)視功能受損：免疫衰老導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能下降，加速衰老細(xì)胞的積累，進(jìn)一步促進(jìn)衰老進(jìn)程。

8. 基因組不穩(wěn)定性：免疫衰老伴隨著基因組的不穩(wěn)定性增加，影響免疫細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能。

免疫衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多種細(xì)胞和分子機(jī)制，它不僅是機(jī)體衰老的必然結(jié)果，也是導(dǎo)致機(jī)體衰老的重要原因。了解免疫衰老的機(jī)制對(duì)于開發(fā)有效的治療策略，以改善老年人的免疫力和健康壽命具有重要意義。

為什么說免疫系統(tǒng)老化是一種動(dòng)態(tài)的漸進(jìn)現(xiàn)象？

目前還不清楚是哪些特定的分子或細(xì)胞事件引發(fā)了免疫系統(tǒng)的衰退，并觸發(fā)了機(jī)體衰老的連鎖反應(yīng)。與年齡相關(guān)的免疫力下降部分是由全身性促炎癥標(biāo)志物的增加（稱為 “炎癥老化”）催化的，隨后通過產(chǎn)生Tregs和過敏性T細(xì)胞，免疫抑制活性也隨之增加。與年齡相關(guān)的免疫抑制活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病，包括疫苗接種效果不佳、感染風(fēng)險(xiǎn)增加和惡性腫瘤。

與年齡相關(guān)的適應(yīng)性免疫缺陷也在免疫功能障礙驅(qū)動(dòng)的疾病中發(fā)揮著重要作用。在這里，我們重點(diǎn)關(guān)注與年齡相關(guān)的T細(xì)胞免疫缺陷，它是免疫功能障礙的早期驅(qū)動(dòng)因素。

正如最近對(duì)老年胸腺切除術(shù)患者的回顧性研究所證明的那樣。胸腺退化在青春期、懷孕或感染等壓力時(shí)期也會(huì)加速，臨床研究表明這與生物年齡的增長有關(guān)。總之，胸腺退化明顯早于中年人出現(xiàn)的代謝和炎癥與年齡相關(guān)的變化，并且是與年齡相關(guān)的免疫功能障礙的早期驅(qū)動(dòng)因素（圖2C）。

以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：

胸腺退化與T細(xì)胞生成減少：胸腺退化是一個(gè)與年齡相關(guān)的過程，導(dǎo)致胸腺組織逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹窘M織，從而減少T細(xì)胞的生成。在健康的胸腺中，造血干細(xì)胞（HSC）從骨髓歸巢到成熟的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞經(jīng)過精心選擇以去除自身反應(yīng)性細(xì)胞（圖1）。

胸腺退化對(duì)免疫功能的影響：胸腺退化導(dǎo)致外周T細(xì)胞區(qū)室的重大變化，包括幼稚T細(xì)胞生成顯著減少，以及釋放到外周的幼稚T細(xì)胞亞群比例的改變（圖2A和2B）。研究表明，這種現(xiàn)象在發(fā)育早期就已出現(xiàn)，胸腺細(xì)胞數(shù)量和大小以及間充質(zhì)細(xì)胞的脂肪生成活性均下降。

胸腺活性的下降速度：一歲以后，胸腺活性以每年2%-3%的速度下降，直到中年，胸腺退化速度減慢到每年1%，導(dǎo)致50-65歲人群的活性顯著降低。

胸腺退化與疾病風(fēng)險(xiǎn)：胸腺退化與生物年齡的增長有關(guān)，且在青春期、懷孕或感染等壓力時(shí)期也會(huì)加速。研究表明，接受胸腺切除術(shù)的患者死于傳染病、癌癥等各種原因的可能性是其他患者的3倍，他們患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)是保留胸腺的人的兩倍，且癌癥的侵襲性更強(qiáng)。

胸腺退化與T細(xì)胞多樣性：胸腺切除患者的血漿中含有更多引發(fā)炎癥的分子，說明患者可能患上了自身免疫性疾病。缺乏T細(xì)胞多樣性可能會(huì)使人更容易感染傳染病，尤其是感染SARS-CoV-2等病原體，這些病原體是他們小時(shí)候從未遇到過的。

胸腺退化與免疫衰老：胸腺退化明顯早于中年人出現(xiàn)的代謝和炎癥與年齡相關(guān)的變化，并且是與年齡相關(guān)的免疫功能障礙的早期驅(qū)動(dòng)因素（圖2C)。

這些信息提供了關(guān)于胸腺退化如何影響T細(xì)胞免疫和免疫功能障礙的詳細(xì)解釋，強(qiáng)調(diào)了胸腺退化在免疫衰老和相關(guān)疾病中的重要性。

03重啟和重建免疫力的干預(yù)策略

目前，臨床前開發(fā)中的干預(yù)性免疫再生策略有兩種流派：一種側(cè)重于再生老化的免疫器官，以重新啟動(dòng)患者的免疫系統(tǒng)；另一種側(cè)重于通過人工補(bǔ)充細(xì)胞、微環(huán)境或組織直接重建免疫區(qū)（圖3）。

重啟免疫系統(tǒng)的技術(shù)

重啟免疫系統(tǒng)的策略側(cè)重于開發(fā)藥物和精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，以使原生免疫系統(tǒng)恢復(fù)到高效、健康的狀態(tài)。通過細(xì)胞移植重啟免疫系統(tǒng)有著悠久的歷史，這源于異體共生實(shí)驗(yàn)的見解和骨髓干細(xì)胞移植的成功，以及最近對(duì)嵌合抗原受體 (CAR) -T細(xì)胞療法的研究。

目前的策略包括HSC或祖細(xì)胞T (pro-T) 移植，分別恢復(fù)骨髓和胸腺的增殖能力，以及針對(duì)骨髓和胸腺中祖細(xì)胞再生能力的藥物策略（表1）。

重建免疫系統(tǒng)的技術(shù)

重建免疫系統(tǒng)的策略側(cè)重于人工重建免疫組織的技術(shù)，要么通過創(chuàng)造體內(nèi)免疫系統(tǒng)生成的人工生態(tài)位，要么通過將體外衍生的免疫組織直接注射到患者體內(nèi)（表2）。

04干細(xì)胞與免疫細(xì)胞如何重建免疫系統(tǒng)

干細(xì)胞與免疫細(xì)胞在重建免疫系統(tǒng)中的作用和機(jī)制是多方面的，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：

• 異基因造血干細(xì)胞移植后的免疫重建：異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液病的有效手段，成功的免疫重建是移植成功的關(guān)鍵因素之一。移植后，不同類型免疫細(xì)胞（如先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞和獲得性免疫系統(tǒng)細(xì)胞）的重建速度不同，通常先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞重建速度較快。
• 干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠維持機(jī)體正常的先天免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)功能，同時(shí)抑制過度的炎性反應(yīng)，保護(hù)正常組織免受免疫系統(tǒng)的攻擊。
• 清除衰老細(xì)胞和防癌抗癌：免疫細(xì)胞可以清除衰老細(xì)胞，修復(fù)損傷細(xì)胞，促進(jìn)氣血循環(huán)，活化肌膚，使皮膚恢復(fù)彈性，減少皮膚皺紋和黑色素沉著，使機(jī)體恢復(fù)年輕狀態(tài)。同時(shí)，免疫細(xì)胞可以清除體內(nèi)病變細(xì)胞，防止癌癥的發(fā)生。
• 干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的協(xié)同作用：干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的合作不僅限于特定的損傷修復(fù)，它們在日常生活中也保持著緊密的互動(dòng)。免疫細(xì)胞還能在一定程度上塑造干細(xì)胞的記憶功能，使其在經(jīng)歷過損傷后能夠“記住”這些經(jīng)歷，從而在未來的類似情況下更高效地進(jìn)行修復(fù)。
• 促進(jìn)干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的合作：在日常生活中，可以通過健康飲食、適度鍛煉和良好睡眠來促進(jìn)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的健康合作，實(shí)現(xiàn)抗衰老和促進(jìn)健康長壽的目標(biāo)。
• 免疫重建的影響因素：移植后感染的發(fā)生率及相關(guān)死亡率很高，快速的免疫重建可以有效地規(guī)避移植后風(fēng)險(xiǎn)。了解各種免疫系統(tǒng)細(xì)胞在移植后重建的特點(diǎn)及其影響因素，對(duì)指導(dǎo)臨床診治工作具有重要意義。
• 干細(xì)胞移植和免疫細(xì)胞：在異基因造血干細(xì)胞移植中，NK細(xì)胞是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，它涉及到移植后免疫細(xì)胞的成熟和功能。
• 干細(xì)胞移植后的免疫細(xì)胞重建：移植后，淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞的重建是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到多種細(xì)胞亞群和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

綜上所述，干細(xì)胞和免疫細(xì)胞在重建免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們通過多種機(jī)制相互作用，共同維持和恢復(fù)機(jī)體的免疫功能。

05下一步和未來展望

鑒于干細(xì)胞治療在使免疫細(xì)胞年輕化方面已經(jīng)取得了令人難以置信的進(jìn)展，重新審視我們的人工操作對(duì)患者的適用性、時(shí)機(jī)、劑量和控制等問題已變得勢在必行。

我們?nèi)绾谓忉屢阎拿庖叻磻?yīng)差異–不僅是年齡差異，還有性別、種族和環(huán)境壓力差異？我們目前缺乏哪些藥物測試平臺(tái)來實(shí)證回答這些問題？在此，我們將討論新興技術(shù)通過體外和計(jì)算機(jī)建模解決這些問題的潛力（圖5）。

總結(jié)：干細(xì)胞和免疫細(xì)胞在重啟免疫力方面發(fā)揮著重要作用，干細(xì)胞通過其免疫調(diào)節(jié)特性調(diào)節(jié)包括抗原提呈細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等重要免疫細(xì)胞的免疫功能，通過其分化功能分化為各種免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，重建紊亂的免疫系統(tǒng)。

綜上所述，干細(xì)胞和免疫細(xì)胞通過多種機(jī)制相互作用，共同維持和恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，對(duì)于重啟免疫力具有重要作用。

參考資料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00093-6

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