前言：近年來，干細胞治療為類風濕關節(jié)炎（RA）患者提供了新的希望。通過利用間充質(zhì)干細胞等類型的干細胞，這種療法旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減輕炎癥反應并促進受損關節(jié)的修復。臨床研究表明，干細胞治療能夠顯著緩解RA患者的關節(jié)疼痛和腫脹，改善關節(jié)功能和生活質(zhì)量。隨著研究的不斷深入和技術的進步，干細胞療法正逐漸成為治療類風濕關節(jié)炎的有效手段之一，為患者帶來更加安全和持久的治療選擇。

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫疾病，即患者的免疫系統(tǒng)錯誤地將關節(jié)周圍組織識別為“非我族類”進行攻擊，造成關節(jié)炎癥、疼痛、腫脹和僵硬。

目前的治療手段不能根治類風濕性關節(jié)炎，治療的原則是防止關節(jié)破壞，保護關節(jié)功能，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。

藥物治療主要有：

• 非甾體類藥物NSAIDs（抗炎、鎮(zhèn)痛），副作用是對消化系統(tǒng)、心血管毒性大；
• 甾體類藥物（激素），副作用是骨質(zhì)疏松、易感染；
• 免疫抑制劑（細胞因子、補體抑制劑等），副作用對腎損害、免疫系統(tǒng)整體損害等。

至于手術治療，它的風險較高，可能包括感染、出血和手術后復發(fā)等副作用。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為這些年醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

2020年-2024年干細胞治療類風濕關節(jié)炎臨床研究進展

近年來，隨著干細胞研究的深入發(fā)展，干細胞療法備受矚目，成為科學家們攻克難治性疾病的新希望，它為人類揭示了疾病發(fā)生與進展的新視角，同時也開辟了一種前所未有的治療方法。在類風濕關節(jié)炎患者提供了更多的治療選擇。

2020年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2020年4月28日，伊朗托爾巴特海達里耶醫(yī)科大學在期刊《免疫學研究雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植對難治性類風濕關節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用’的臨床研究成果。^【1】

在本研究中，向13名難治性類風濕關節(jié)炎患者靜脈注射單劑量從骨髓分離的自體間充質(zhì)干細胞（自體BM-MSC，1×10⁶/kg），并在干預后12個月內(nèi)進行隨訪以評估免疫學因素。

結(jié)果顯示，外周血單核細胞(PBMCs)中叉頭框P3 (FOXP3) 的基因表達在第12個月顯著增加。我們發(fā)現(xiàn)從干預開始到結(jié)束，PBMCs中IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子-β 1 (TGF- β 1) 的培養(yǎng)上清液水平呈顯著上升趨勢。

結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)可能反映自體骨髓間充質(zhì)干細胞對難治性類風濕關節(jié)炎患者的調(diào)節(jié)性T細胞具有充分的免疫調(diào)節(jié)作用。

2020年7月10日，解放軍空軍第986醫(yī)院牽頭在期刊《Medicine?》上發(fā)表了一篇關于‘鹿茸肽和黃瓜肽聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎’的臨床研究成果。^【2】

本次臨床研究將將119例患者分為對照組和治療組，兩組均給予甲氨蝶呤片、來氟米特、臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）治療，治療組加用LG，并在體外觀察LG對UC-MSC細胞分泌抗炎因子的影響。

• 治療后1年，治療組健康評估問卷、28關節(jié)疾病活動性評分、C反應蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均明顯降低。
• 體外實驗中，與對照組相比，治療組肝細胞生長因子（HGF）數(shù)量、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子誘導基因6蛋白（TSG6）的分泌均明顯增多。

結(jié)論：鹿瓜多肽（LG）聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞可明顯提高類風濕關節(jié)炎患者的療效，同時LG可能具有降低炎性因子、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、有利于UC-MSCs的遷移和損傷組織的修復等作用。

2021年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2021年9月29日，墨西哥蒙特雷新萊昂自治大學在期刊《Clin Rheumatol》上發(fā)表了一篇關于‘難治性自身免疫性風濕病的無自體ATG造血干細胞移植：拉丁美洲隊列’的臨床研究成果。^【3】

本次研究納入8例患者接受了自體造血干細胞移植（HSCT）。診斷包括幼年特發(fā)性關節(jié)炎 （n=3）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（n=2）、系統(tǒng)性硬化癥 （n=2）和類風濕性關節(jié)炎 （n=1）。

從診斷到自體造血干細胞移植的隨訪中位時間為3年 （0.75-19）。5例（62.5%）患者達到完全緩解，3例（37.5%）患者達到部分緩解。移植相關死亡率為0%。6例（75%）患者在HSCT后表現(xiàn)出患者使用類固醇劑量減少，2例 （25%） 盡管復發(fā)，但感覺功能有所改善。

結(jié)論：研究表明HSCT是特定重度難治性自身免疫性風濕病患者的可行治療選擇，研究表明患者疾病管理和生活質(zhì)量都有所改善并且移植后患者使用類固醇劑量減少。

2021年11月27日，印度沙爾達大學在國際期刊《世界生物化學雜志》上發(fā)表了一篇關于‘造血干細胞移植治療類風濕性關節(jié)炎效果’的系統(tǒng)評價和薈萃分析。^【4】

本次研究根據(jù)Cochrane和PRISMA指南，對PubMed、Scopus、EMBASE、Cochrane和Web of Science數(shù)據(jù)庫進行了詳細檢索，以確定截至2020年9月的相關文章。共納入了17項研究 （1項隨機對照試驗、11項前瞻性研究和5項回顧性研究），涉及233名患者進行分析。

造血干細胞移植在ACR標準的臨床分級中提供了顯著有益的總體改善 （Z=11.309，P<0.001）。但到24個月才開始緩解。納入的研究發(fā)現(xiàn)治療相關死亡率低于1%。在任何納入的研究中均未發(fā)現(xiàn)主要的藥物相關毒性。

結(jié)論：盡管現(xiàn)有文獻鼓勵在難治性病例中使用造血干細胞移植，從基線到2年有顯著改善類風濕關節(jié)炎患者癥狀，但將造血干細胞移植納入類風濕關節(jié)炎護理標準需要進一步探索。

2022年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2022年3月3日，美國干細胞研究基金會在行業(yè)期刊《干細胞研究》上發(fā)表了一篇關于‘自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞在類風濕性關節(jié)炎患者中的安全性和有效性：I/IIa期、開放標簽、非隨機試驗’的臨床結(jié)果。^【5】

本研究是一項I/IIa期非隨機、開放標簽研究，納入了15例年齡在18-65歲之間的符合條件的類風濕關節(jié)炎患者。

研究發(fā)現(xiàn)與基線相比，第52周時S/TJC的ACR66/68評分顯示大效應量 （ES） 顯著改善。對于在其他時間點測量的ACR66/68評分，中到大ES也很明顯。在第4周觀察到小效應量的CRP水平存在差異，第52周時進一步改善。干預后，血液學、肝和腎功能水平基本保持不變。未發(fā)生急性或長期嚴重不良事件。

結(jié)論： 結(jié)果表明，單次靜脈內(nèi)自體脂肪間充質(zhì)干細胞給藥對改善活動性類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)功能是安全有效的。當前研究的數(shù)據(jù)支持探索脂肪間充質(zhì)干細胞作為類風濕關節(jié)炎的治療干預。

2022年3月24日，北京協(xié)和醫(yī)院牽頭在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關于‘間充質(zhì)干細胞移植治療自身免疫性疾病（類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、強直性脊柱炎）的療效和安全性：隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析’的研究成果。^【6】

共納入18個隨機對照試驗，涉及5種自身免疫性疾病，其中包括類風濕關節(jié)炎患者。

對于類風濕關節(jié)炎，目前的隨機對照試驗（RCT）認為干細胞移植可以降低疾病活動性，改善臨床癥狀（如DAS28），應答組中CD4+CD 25+Foxp3+Tregs比例升高，CD4+IL-17A+Th17細胞比例降低，類風濕關節(jié)炎臨床總有效率54%。

2023年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2023年7月27日，哥倫比亞細胞研究中心在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關于‘間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗’的系統(tǒng)評價和薈萃分析。^【7】

本次研究在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science和Open Grey數(shù)據(jù)庫中進行了文獻檢索，檢索時間從建庫到2022年10月28日。共三項隨機對照試驗 (RCT) 和一項非隨機對照試驗 (non-RCT)，包括358名類風濕關節(jié)炎患者符合我們的納入標準。

這項系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，間充質(zhì)干細胞療法具有良好的安全性，在類風濕關節(jié)炎患者中沒有發(fā)生危及生命的事件，并且有臨床療效。

2023年11月2日，都柏林圣三一大學牽頭在行業(yè)期刊《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘間充質(zhì)/基質(zhì)干細胞及其衍生的細胞外囊泡對類風濕關節(jié)炎的治療作用?’的研究成果。^【8】

本次研究評估了人類間充質(zhì)干細胞（MSC）和間充質(zhì)干細胞細胞外囊泡（MSC-EV）（來自幼稚或IFN-β引發(fā)的MSC）對類風濕關節(jié)炎患者CD4+T細胞的影響。收集了來自UCD圣文森特大學醫(yī)院風濕病科的類風濕關節(jié)炎患者的外周血和滑膜組織樣本。

本項研究證明了間充質(zhì)干細胞及其衍生的細胞外囊泡在類風濕關節(jié)炎CD4+ T細胞中的免疫調(diào)節(jié)功能，而通過用IFN-β引發(fā)MSC可以進一步增強這種功能。此外，來自IFN-β引發(fā)的間充質(zhì)干細胞細胞外囊泡能夠更有效地抑制類風濕關節(jié)炎的FLS遷移和類風濕關節(jié)炎的FLS相關表面標志物的表達，表明這些細胞外囊泡是治療類風濕關節(jié)炎的有效方法。

2024年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2024年6月29日，中國醫(yī)學科學院牽頭在國際知名期刊《關節(jié)炎和風濕病研討會》上發(fā)表了一篇關于‘培養(yǎng)擴增間充質(zhì)干細胞治療4種炎性關節(jié)炎的療效和安全性：36項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析’的研究成果。^【9】

本次研究檢索時間從建庫至2023年7月，進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計學分析。

最終納入了36項相關隨機對照試驗，涉及2,076名受試者。其中包括類風濕性關節(jié)炎 （RA）患者。

研究表明，間充質(zhì)干細胞有可能緩解類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)疼痛并改善關節(jié)功能。此外，干細胞療法似乎相對安全，可被視為炎癥性關節(jié)炎的可行替代治療選擇。安全性評估表明干細胞治療不會增加不良事件的發(fā)生率。

2024年7月11日，長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院牽頭在期刊《J Res Med Sci》上發(fā)表了一篇關于‘與干擾素-γ聯(lián)合治療可能是提高間充質(zhì)細胞治療類風濕關節(jié)炎療效的潛在策略’的網(wǎng)絡薈萃分析。^【10】

本次分析納入了8項研究，包括480名患者。結(jié)果顯示，與對照組相比，干細胞治療顯著降低了第二標準化平均差和3^RD月并顯著降低類風濕因子（RF）水平和6^th月。在網(wǎng)狀meta分析中，間充質(zhì)干細胞聯(lián)合干擾素-γ（MSC_IFN）對增加美國風濕病學會標準（ACR）20、ACR50和DAS <3.2人群有顯著影響，對降低DAS有顯著影響，并長期降低RF水平。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞可在短期內(nèi)緩解類風濕關節(jié)炎患者的DAS，降低RF水平。間充質(zhì)干細胞聯(lián)合干擾素-γ顯示出更明顯的效果，可顯著改善ACR20、ACR50和DAS<3.2的結(jié)果，降低DAS和RF水平。

干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究進展

截止2024年10月31日，國內(nèi)萬方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關于干細胞治療類風濕關節(jié)炎的相關文獻研究成果有300條。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細胞在治療類風濕關節(jié)炎上前景廣闊，有望成為治療類風濕關節(jié)炎的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在類風濕關節(jié)炎領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Ghoryani, Mohsen, Shariati-Sarabi, Zhaleh, Tavakkol-Afshari, Jalil, Mohammadi, Mojgan, The Sufficient Immunoregulatory Effect of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation on Regulatory T Cells in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis, Journal of Immunology Research, 2020, 3562753, 8 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/3562753

【2】Qi, Tao MD^a; Gao, Hongxiang MD^b; Dang, Yazheng MD^a; Huang, Shigao PhD^c,d,?; Peng, Minfei MD^e,?. Cervus and cucumis peptides combined umbilical cord mesenchymal stem cells therapy for rheumatoid arthritis. Medicine 99(28):p e21222, July 10, 2020. | DOI: 10.1097/MD.0000000000021222

【3】Jaime-Pérez JC, González-Trevi?o M, Meléndez-Flores JD, Ramos-Dávila EM, Cantú-Rodriguez OG, Gutiérrez-Aguirre CH, Galarza-Delgado DA, Gómez-Almaguer D. Autologous ATG-free hematopoietic stem cell transplantation for refractory autoimmune rheumatic diseases: a Latin American cohort. Clin Rheumatol. 2022 Mar;41(3):869-876. doi: 10.1007/s10067-021-05931-0. Epub 2021 Sep 29. PMID: 34585327.

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【8】Dimitrios Tsiapalis, Achilleas Floudas, Tobias Tertel, Verena Boerger, Bernd Giebel, Douglas J Veale, Ursula Fearon, Lorraine O’Driscoll, Therapeutic Effects of Mesenchymal/Stromal Stem Cells and Their Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 12, December 2023, Pages 849–862, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad065

【9】Zeng L, Yang K, Yu G, Chen J, Long Z, Xiang W, Liu S, Zheng Y, Yan Y, Hao M, Sun L. Efficacy and safety of culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy in the treatment of 4 types of inflammatory arthritis: A systematic review and meta-analysis of 36 randomized controlled trials. Semin Arthritis Rheum. 2024 Oct;68:152498. doi: 10.1016/j.semarthrit.2024.152498. Epub 2024 Jun 29. PMID: 38970896.

【10】Nie DQ, Yan GX, Wang ZY, Yan X, Yu GM, Gao JL, Liu D, Li HB. Combination treatment with interferon-γ may be a potential strategy to improve the efficacy of cytotherapy for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. J Res Med Sci. 2024 Jul 11;29:29. doi: 10.4103/jrms.jrms_697_21. PMID: 39239074; PMCID: PMC11376714.

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