由于人類(lèi)研究模型有限，重度抑郁癥 (MDD) 背后的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍未得到充分探索。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 克服了回顧性臨床研究的多重局限性，有助于更詳細(xì)地了解可能導(dǎo)致抑郁癥表現(xiàn)的分子通路。盡管這些研究模型取得了重大進(jìn)展，但隨著進(jìn)一步的研究最終出現(xiàn)，這些平臺(tái)最終將解決更多艱巨的挑戰(zhàn)。

近期，國(guó)際期刊雜志《Frontiers in?Psychiatry》子刊“Sec. Molecular Psychiatry”分子精神病學(xué)上刊發(fā)了一篇“利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞作為研究抑郁癥的平臺(tái)”的綜述，該綜述表明強(qiáng)調(diào)了使用這些平臺(tái)來(lái)增加我們對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)和更有效地治療這種精神疾病的重要性。

本綜述將使用源自抑郁癥患者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的人類(lèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞來(lái)研究對(duì)抑郁癥理解的最新進(jìn)展。

什么是抑郁癥（重度抑郁癥）

抑郁癥（重度抑郁癥MDD）是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的精神障礙，會(huì)對(duì)您的感覺(jué)、思維、行為和世界觀產(chǎn)生負(fù)面影響。

根據(jù)2023年的一項(xiàng)全國(guó)調(diào)查，近三成成年人（29%）在一生中的某個(gè)階段被診斷出患有抑郁癥，約18%的人目前正在經(jīng)歷抑郁癥。女性比男性更容易患上抑郁癥，年輕人比老年人更容易患上抑郁癥。雖然抑郁癥可能發(fā)生在任何時(shí)間和任何年齡，但平均而言，抑郁癥可能在十幾歲到二十多歲左右時(shí)首次出現(xiàn)。

抑郁癥癥狀有輕有重，每個(gè)人的表現(xiàn)也不同。這些癥狀可能包括：

• 感到悲傷、煩躁、空虛和/或絕望。
• 對(duì)曾經(jīng)喜歡的活動(dòng)失去興趣或樂(lè)趣。
• 食欲發(fā)生顯著變化（吃得比平時(shí)少或多很多）和/或體重發(fā)生顯著變化（與節(jié)食無(wú)關(guān)的明顯減輕或增加）。
• 睡眠太少或太多。
• 精力下降或疲勞感增加
• 無(wú)目的的身體活動(dòng)增多（如無(wú)法靜坐、來(lái)回踱步、絞手）或動(dòng)作或言語(yǔ)變慢，且嚴(yán)重到可以被別人觀察到。
• 感覺(jué)自己一文不值或極度內(nèi)疚。
• 思考困難或注意力不集中、健忘和/或難以做出小決定。
• 死亡念頭、自殺意念或自殺企圖。

作為人類(lèi)體驗(yàn)的一部分，經(jīng)歷悲傷、情緒低落或憂(yōu)郁的時(shí)刻是正常的。然而，抑郁癥的診斷需要上述癥狀在一天中的大部分時(shí)間出現(xiàn)，幾乎每天都出現(xiàn)，持續(xù)兩周以上，同時(shí)日常功能（例如，工作/學(xué)習(xí)表現(xiàn)、人際關(guān)系和愛(ài)好）發(fā)生明顯變化。幸運(yùn)的是，抑郁癥是可以治愈的。

抑郁危險(xiǎn)因素

抑郁癥會(huì)影響任何人，即使是那些看似擁有一切的人。抑郁癥可能由多種因素引起。抑郁癥可能由多種因素引起：

• 生化：大腦中某些化學(xué)物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)血清素、多巴胺和去甲腎上腺素）的差異可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀。
• 遺傳：抑郁癥可以遺傳給家人。例如，如果同卵雙胞胎中的一個(gè)患有抑郁癥，那么另一個(gè)有70%的幾率在一生中某個(gè)時(shí)候患上這種疾病。
• 性格：自尊心低、容易被壓力壓垮或總體上比較悲觀的人更容易患上抑郁癥。
• 環(huán)境：持續(xù)遭受暴力、忽視、虐待或貧困也會(huì)增加罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管我們擁有豐富的知識(shí)可以診斷該疾病，但仍存在一些問(wèn)題阻礙許多患者得到有效治療。抑郁癥的無(wú)效治療表明人們?nèi)狈﹃P(guān)于該疾病背后的細(xì)胞和分子機(jī)制的知識(shí)。盡管動(dòng)物模型有助于更好地理解這種疾病，但使用人類(lèi)細(xì)胞作為平臺(tái)來(lái)研究抑郁癥的細(xì)胞和分子方面是一種有價(jià)值的工具，可以確定它們?cè)谝钟舭Y中發(fā)揮作用的關(guān)鍵方面。

關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，人類(lèi)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 是一個(gè)有價(jià)值的平臺(tái)，可以模擬抑郁癥，了解神經(jīng)元和其他細(xì)胞在這種情況下的行為方式，并在它們身上測(cè)試幾種有希望的治療藥物。這個(gè)新穎的研究領(lǐng)域代表了一種有希望的方法，通過(guò)它可以揭示抑郁癥的許多潛在機(jī)制。

本篇小型評(píng)論的目的是分析最新的和開(kāi)創(chuàng)性的研究，探索源自患有這種疾病的患者的iPSC的神經(jīng)元和其他受監(jiān)督的非神經(jīng)元細(xì)胞（如少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元前體細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）的功能。

問(wèn)題：缺乏對(duì)人類(lèi)背景的前瞻性認(rèn)識(shí)

長(zhǎng)期以來(lái)，動(dòng)物模型一直被用作精神病學(xué)研究的基本組成部分，目的是復(fù)制這些疾病的復(fù)雜性質(zhì)。然而，人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)和行為的復(fù)雜性與其他哺乳動(dòng)物有很大不同，而精神疾病的多基因性質(zhì)對(duì)這些模型的有效性造成了重大限制。由于無(wú)法獲得人腦活檢樣本或培養(yǎng)人類(lèi)原代神經(jīng)元，精神疾病研究受到阻礙。此外，對(duì)死后大腦的研究也存在一些困難，無(wú)法提供有關(guān)疾病發(fā)作的精確信息。

鑒于通過(guò)當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或動(dòng)物模型對(duì)人類(lèi)疾病進(jìn)行建模的持續(xù)挑戰(zhàn)，從患者體細(xì)胞中獲取患者特異性iPSC已成為一種有前途的替代方案。這種方法可以通過(guò)疾病建模和更有效的治療干預(yù)措施的設(shè)計(jì)，更深入地了解精神疾病的發(fā)病機(jī)制。此外，它還可以促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的加速并提高藥物測(cè)試的有效性。

這項(xiàng)技術(shù)的實(shí)際意義在于為個(gè)性化醫(yī)療開(kāi)辟了新的可能性，徹底改變了醫(yī)學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

治療抑郁癥又更進(jìn)一步！分子精神病學(xué)：利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可作為研究抑郁癥的平臺(tái)

利用iPSC作為研究抑郁癥的平臺(tái)

iPSC是增進(jìn)我們對(duì)神經(jīng)精神疾病理解的寶貴工具。最初，將人類(lèi)體細(xì)胞重編程為iPSC是通過(guò)整合逆轉(zhuǎn)錄病毒載體實(shí)現(xiàn)的，這些載體傳遞重編程基因Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc。

這些方法使細(xì)胞重編程能夠產(chǎn)生來(lái)自不同類(lèi)型患者（包括抑郁癥患者）的神經(jīng)元，從而為評(píng)估這種精神疾病的發(fā)展和進(jìn)展提供了寶貴的工具。

來(lái)自MDD患者的神經(jīng)元

來(lái)自MDD患者iPSCs的神經(jīng)元為研究抑郁癥的潛在機(jī)制提供了寶貴的信息。最近的研究表明，來(lái)自MDD患者的神經(jīng)元除了生物能和線(xiàn)粒體功能受損外，其電生理特性也發(fā)生了改變。

Triebelhorn等人的研究表明，從MDD患者的成纖維細(xì)胞中提取的神經(jīng)元與健康人的神經(jīng)元相比，細(xì)胞體積更小。此外，這些神經(jīng)元表現(xiàn)出較低的膜電容、靜息膜電位和鈉電流。此外，這些神經(jīng)元的主要特征之一是表現(xiàn)出自發(fā)活動(dòng)。這些電生理改變可能是線(xiàn)粒體氧化磷酸化系統(tǒng)功能減弱導(dǎo)致神經(jīng)元前體線(xiàn)粒體功能障礙所致。

值得注意的是，來(lái)自對(duì)抗抑郁治療無(wú)反應(yīng)的MDD患者的前腦神經(jīng)元比來(lái)自有反應(yīng)的患者和健康對(duì)照組的神經(jīng)元表現(xiàn)出更高的興奮性和對(duì)血清素（5-HT）的反應(yīng)性。5-HT刺激后鈣信號(hào)的增加證明了這一點(diǎn)。這一信息與從無(wú)反應(yīng)的MDD患者身上提取的神經(jīng)元的HTR2A和HTR7受體蛋白水平升高的觀察結(jié)果相一致。

總的來(lái)說(shuō)，這些報(bào)告表明，在來(lái)自被診斷為MDD的患者的各種類(lèi)型的神經(jīng)元中可以觀察到不同的形態(tài)模式、電生理特性以及差異基因和蛋白質(zhì)表達(dá)（表1；圖1）。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了細(xì)胞重編程和使用iPSC在闡明MDD潛在病理生理學(xué)方面的重要作用。

抑郁癥患者的iPSC可以分化成不同類(lèi)型的神經(jīng)元或腦類(lèi)器官，可用于研究多種分子和細(xì)胞方面。有證據(jù)表明，抑郁癥會(huì)根據(jù)其表型以不同的方式影響神經(jīng)元的生物學(xué)特性。

盡管相關(guān)，但二維培養(yǎng)的結(jié)果需要與其他研究模型互補(bǔ)，以了解復(fù)雜的精神疾病（如抑郁癥）并獲得可靠的結(jié)果，從而可以更準(zhǔn)確地解釋抑郁癥發(fā)展和對(duì)抗抑郁治療產(chǎn)生耐藥性的潛在機(jī)制。

為解決這一問(wèn)題，神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的三維培養(yǎng)物（如腦，器，官）具有顯示空間組織的優(yōu)勢(shì)。腦器質(zhì)能自我組織成與人腦多種結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞簇，從而可以研究多種神經(jīng)和精神疾病中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類(lèi)型之間復(fù)雜的相互作用。

一項(xiàng)研究利用來(lái)自情緒和精神障礙（包括MDD）高發(fā)基因隔離家庭的iPSCs，成功生成了神經(jīng)細(xì)胞和三維腦器官組織。這些器官組織揭示了重要的罕見(jiàn)基因變異，尤其是在這一人群中。主要發(fā)現(xiàn)包括CACNA1C（鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）、SLC6A4（5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)）和BDNF（突觸可塑性）等基因的突變。

• 例如，CACNA1C基因突變的器官組織顯示鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，而鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵；SLC6A4基因突變與血清素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)，而血清素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是抑郁癥的關(guān)鍵途徑。

這些研究結(jié)果表明，iPSC衍生的器官組織可能在揭示耐藥性抑郁癥的分子機(jī)制方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。包括mTOR和ERK在內(nèi)的信號(hào)通路的中斷以及5-羥色胺和多巴胺信號(hào)的改變表明，這些基因變異嚴(yán)重影響了神經(jīng)元的交流。這種認(rèn)識(shí)可能會(huì)帶來(lái)更個(gè)性化的治療策略，針對(duì)患者基因圖譜中發(fā)現(xiàn)的特定分子功能障礙設(shè)計(jì)治療方案。通過(guò)關(guān)注這些途徑，可以開(kāi)發(fā)出治療MDD的新方法，尤其是針對(duì)那些對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生抗藥性的患者，從而推動(dòng)實(shí)現(xiàn)更精確、更個(gè)性化的心理保健。

神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用使得識(shí)別和理解導(dǎo)致抑郁癥的潛在機(jī)制成為一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。因此，研究人類(lèi)非神經(jīng)元細(xì)胞在抑郁癥中的作用對(duì)于設(shè)計(jì)更有效的治療策略至關(guān)重要。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 正常運(yùn)作中發(fā)揮著重要作用。這些細(xì)胞包括少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、施萬(wàn)細(xì)胞和放射狀細(xì)胞。這些細(xì)胞參與維持腦穩(wěn)態(tài)、為神經(jīng)元提供支持，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的多種免疫過(guò)程。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)作需要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)不同的途徑進(jìn)行交流，例如細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和化學(xué)信使的擴(kuò)散，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種修復(fù)過(guò)程。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的代謝關(guān)系至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈優(yōu)樯窠?jīng)元提供能量底物，并維持血腦屏障，而血腦屏障調(diào)節(jié)成人大腦中神經(jīng)回路功能、突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生所必需的化學(xué)成分。

iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

iPSC可用于生成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，用于再生醫(yī)學(xué)和疾病建模中的各種應(yīng)用。然而，雖然iPSC衍生的神經(jīng)元細(xì)胞已得到廣泛研究，但迄今為止，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的使用相對(duì)有限。

iPSC已成功用于從肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 患者體內(nèi)生成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，揭示了iPSC模擬疾病表型的潛力。此外，iPSC已用于從各種細(xì)胞來(lái)源（如牙周膜細(xì)胞）生成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，凸顯了其在分化方面的多功能性。

因此，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是疾病建模研究和再生醫(yī)學(xué)以及深入了解神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在精神疾病中的作用的有前途的工具。

來(lái)自MDD患者的iPSC衍生星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞與MDD的病理生理有關(guān)；事實(shí)上，已觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙存在于包括自殺在內(nèi)的精神障礙中。文獻(xiàn)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙是MDD中觀察到的神經(jīng)可塑性受損的原因之一。

星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙還會(huì)影響其他疾病的認(rèn)知改變，例如精神分裂癥和躁郁癥。星形膠質(zhì)細(xì)胞還調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和神經(jīng)血管耦合；因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變會(huì)影響前額葉皮質(zhì)（與MDD相關(guān)的大腦區(qū)域）的突觸可塑性。

最近的證據(jù)還表明，重度抑郁癥 (MDD) 患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞（無(wú)論是否伴有線(xiàn)粒體損傷）都表現(xiàn)出生物能量學(xué)和形態(tài)學(xué)的改變。此外，在這些星形膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到呼吸頻率、氧氣消耗、鈣含量、細(xì)胞大小和ROS的變化。值得注意的是，MDD患者的成纖維細(xì)胞也表現(xiàn)出與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的過(guò)程的改變，這表明這些細(xì)胞損傷也存在于神經(jīng)系統(tǒng)以外的細(xì)胞中。

帕羅西汀對(duì)3D人腦模型中少突膠質(zhì)細(xì)胞的影響

盡管少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元通訊中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但有關(guān)其在抑郁癥中的作用的文獻(xiàn)卻非常有限。一項(xiàng)利用iPSC衍生的3D人腦模型 (BrainSpheres) 的開(kāi)創(chuàng)性研究表明，抗抑郁藥帕羅西汀會(huì)減少腦球中的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，這表明這種藥物可能會(huì)對(duì)人類(lèi)神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的少突膠質(zhì)細(xì)胞生成產(chǎn)生不利影響。這種類(lèi)型的研究使我們能夠更徹底地評(píng)估抗抑郁藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的不同影響。進(jìn)一步使用誘導(dǎo) iPSC作為研究模型進(jìn)行研究將為了解這些藥物的不良影響提供有價(jià)值的見(jiàn)解。

神經(jīng)元前體細(xì)胞

除了分化細(xì)胞外，來(lái)自抑郁癥患者iPSC的神經(jīng)前體細(xì)胞還表現(xiàn)出與這種精神疾病相關(guān)的變化，包括線(xiàn)粒體功能和生物能量特征，例如耗氧量、質(zhì)子泄漏、細(xì)胞表面積以及基礎(chǔ)呼吸和最大呼吸減少。這些變化還取決于患者是否表現(xiàn)出線(xiàn)粒體的基因改變。

結(jié)束語(yǔ)

盡管抑郁癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一，但關(guān)于其發(fā)病和進(jìn)展的分子機(jī)制的數(shù)據(jù)仍然很少。動(dòng)物研究和回顧性研究為更好地理解這種精神疾病做出了重大貢獻(xiàn)。

盡管如此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的平臺(tái)來(lái)闡明人類(lèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞在抑郁癥中的行為方式，并進(jìn)一步理解其病理生理學(xué)。對(duì)源自抑郁癥患者iPSC的人類(lèi)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和其他非神經(jīng)元細(xì)胞的研究已證明它們有潛力闡明抑郁癥的細(xì)胞和分子方面，從而有助于詳細(xì)了解這種疾病。

因此，在未來(lái)的研究中利用iPSC將增加有關(guān)抑郁癥的信息數(shù)量和質(zhì)量，并代表著干細(xì)胞治療抑郁癥的有希望的途徑。

參考資料：Villafranco J, Martínez-Ramírez G, Maga?a-Maldonado R, González-Ruvalcaba AP, López-Ornelas A, Velasco I, Becerril-Villanueva E, Pavón L, Estudillo E and Pérez-Sánchez G (2024) The use of induced pluripotent stem cells as a platform for the study of depression. Front. Psychiatry 15:1470642. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1470642

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