盡管實(shí)驗(yàn)室研究正在全速推進(jìn)，但干細(xì)胞的臨床應(yīng)用——未分化的細(xì)胞可以發(fā)展成許多不同類型的特化細(xì)胞——仍然存在爭(zhēng)議。

目前，只有純凈的干細(xì)胞被允許用于患者，而且只有在實(shí)驗(yàn)和研究的基礎(chǔ)上。在美國(guó)，已在體外擴(kuò)張、修飾或增強(qiáng)的干細(xì)胞目前不允許用于臨床應(yīng)用。

2021年6月，F(xiàn)DA加強(qiáng)了干細(xì)胞調(diào)控的語(yǔ)言，進(jìn)一步限制了它們的臨床應(yīng)用。然而，一些應(yīng)用，如淋巴瘤的治療或膝關(guān)節(jié)恢復(fù)性注射，已經(jīng)被一些健康保險(xiǎn)計(jì)劃所覆蓋，而且對(duì)干細(xì)胞治療的接受度正在增加。在這篇文章中，我描述了干細(xì)胞的基礎(chǔ)知識(shí)，并探索了干細(xì)胞在治療各種精神疾病方面的潛在治療用途。

干細(xì)胞在治療精神疾病方面有什么作用嗎？

什么是干細(xì)胞

人類胚胎干細(xì)胞最初的研究對(duì)象是為了進(jìn)行研究他們的愈合特性。然而，我們卻需要收獲這些東西來(lái)自胚胎的細(xì)胞受到了很多批評(píng)，許多人發(fā)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程在道德上和宗教上都是不可接受的。這是通過(guò)引入特定的轉(zhuǎn)錄-，成年體細(xì)胞可以被重新編程成具有胚胎干細(xì)胞特性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞被稱為“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。

成體干細(xì)胞和干細(xì)胞的使用從健康新生兒的臍帶已經(jīng)允許更廣泛地接受干細(xì)胞的研究和治療。干細(xì)胞可以從病人自己身上收集下來(lái)；這些都是自體干細(xì)胞。它們也可以從健康的新生兒廢物中獲得，如臍帶血和細(xì)胞壁；這些都是異體干細(xì)胞。

自體干細(xì)胞幾乎存在于任何組織中，但通常從患者的脂肪組織或骨髓中收集。可以理解的是，較年輕的干細(xì)胞具有更高的愈合特性。干細(xì)胞可能是間充質(zhì)干細(xì)胞，主要產(chǎn)生結(jié)締組織和神經(jīng)組織，或造血細(xì)胞，影響免疫系統(tǒng)和血細(xì)胞的產(chǎn)生，盡管這些類型的細(xì)胞的功能有相當(dāng)大的重疊。

成體體干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞（iPSCs），然后成為任何組織，包括神經(jīng)元。干細(xì)胞能夠物理再生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力與精神病學(xué)直接相關(guān)。除了神經(jīng)發(fā)生外，干細(xì)胞移植還可以幫助免疫和血管恢復(fù)以及抑制炎癥。干細(xì)胞替代突變基因的能力可能有助于解決可遺傳的神經(jīng)精神疾病。自身免疫機(jī)制和炎癥機(jī)制在大多數(shù)精神疾病中都起著重要的作用。

我們學(xué)得越多，就越清楚，大腦的功能并不僅僅依賴于它的結(jié)構(gòu)，而這個(gè)結(jié)構(gòu)也不僅僅依賴于血液供應(yīng)。干細(xì)胞影響大腦的血管、營(yíng)養(yǎng)、功能、炎癥和免疫環(huán)境，潛在地有助于認(rèn)知和情感康復(fù)。

干細(xì)胞以兩種基本方式運(yùn)作：通過(guò)細(xì)胞間的直接相互作用，以及通過(guò)產(chǎn)生和釋放生長(zhǎng)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎因子。

這些因子在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，然后在細(xì)胞外環(huán)境中釋放環(huán)境作為外泌體的一種內(nèi)容物。給藥途徑在干細(xì)胞傳遞到靶組織中很重要。不像它們直接引入關(guān)節(jié)、肌肉或椎間盤(pán)，注射干細(xì)胞進(jìn)入大腦更復(fù)雜。鞘內(nèi)注射可能會(huì)將干細(xì)胞帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但大腦-脊髓液不容易攜帶干細(xì)胞進(jìn)入大腦，當(dāng)然不能傳遞它們到達(dá)大腦內(nèi)確定的目標(biāo)。現(xiàn)有的技術(shù)可以讓干細(xì)胞被包裝成穿透血腦屏障，但這需要干細(xì)胞修飾，這目前在臨床實(shí)踐中不允許。

在美國(guó)或者，還有一種方法可以削弱血腦屏障讓干細(xì)胞通過(guò)“打開(kāi)的門(mén)”，可以這么說(shuō)，但這是允許的一切都可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是不安全的。靜脈給藥是技術(shù)上的 這在邏輯上很容易，而且它賦予干細(xì)胞一個(gè)環(huán)境來(lái)繁殖和產(chǎn)生可以通過(guò)血腦屏障的細(xì)胞外因子，而大細(xì)胞則不能。

將干細(xì)胞作為一種治療精神疾病的方法

基于我們對(duì)干細(xì)胞功能的理解，許多神經(jīng)退行性、血管、免疫和炎癥為基礎(chǔ)的精神疾病可以受到干細(xì)胞治療的影響。在這里，我回顧了干細(xì)胞在治療幾種精神疾病中的潛在治療作用。

阿爾茨海默氏癡呆

阿爾茨海默氏癡呆（AD）是一種基于神經(jīng)元和突觸喪失的進(jìn)行性神經(jīng)退行性病理。通過(guò)外源性干細(xì)胞再生和再生耗盡的神經(jīng)元回路可能是一種合理的治療策略。干細(xì)胞對(duì)丟失的神經(jīng)元的再生具有恢復(fù)認(rèn)知功能的潛力。多種調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育的生長(zhǎng)因子在兒童發(fā)育過(guò)程中非常豐富，但會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著下降。

干細(xì)胞的引入，特別是那些來(lái)自新生兒的干細(xì)胞似乎能促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病或損傷的恢復(fù)。

目前還沒(méi)有治愈AD的方法。細(xì)胞治療有望在治療方面取得新的進(jìn)展。神經(jīng)發(fā)生不僅發(fā)生在胎兒發(fā)育期間，而且發(fā)生在成人的大腦中。神經(jīng)干細(xì)胞存在于所有哺乳動(dòng)物的成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。它們密切參與了持續(xù)的恢復(fù)，但年齡和動(dòng)物組織的其他部分一樣，提供了不斷降低的恢復(fù)潛力。自21世紀(jì)初以來(lái)，對(duì)AD中干細(xì)胞的研究數(shù)量有所增加，研究繼續(xù)證明了強(qiáng)大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生。

在2020年的一項(xiàng)研究中，扎帕Villar等人評(píng)價(jià)干細(xì)胞作為一種由側(cè)腦室內(nèi)注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)AD模型的大鼠的治療方法。經(jīng)STZ處理的大鼠在所有行為測(cè)試中都表現(xiàn)不佳。干細(xì)胞治療增加了探索行為，減少了焦慮，改善了空間記憶行為；后者是日常生活活動(dòng)的代表。

重要的是，干細(xì)胞治療改善并恢復(fù)了AD大鼠的海馬萎縮和一些突觸前蛋白水平。動(dòng)物模型不能自動(dòng)應(yīng)用于人類，但它們照亮了需要進(jìn)一步探索的領(lǐng)域。在人類中，衰老過(guò)程中皮質(zhì)醇水平的升高預(yù)示著海馬體萎縮和記憶缺陷，而這種缺陷可能會(huì)受到干細(xì)胞治療的積極影響。

精神分裂癥

最近的研究表明，精神分裂癥可能始于胚胎內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的異常神經(jīng)發(fā)生，而這一過(guò)程可能特別容易受到早期大腦發(fā)育的許多遺傳和/或環(huán)境紊亂的影響。因?yàn)樯窠?jīng)發(fā)生并不局限于子宮，而是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，一直持續(xù)到出生后、青春期和以后，影響這一過(guò)程可能是增加精神分裂癥治療設(shè)備的一種方式。

薩科等人描述了宮內(nèi)和成人神經(jīng)發(fā)生的改變與神經(jīng)精神疾病的原因之間的聯(lián)系，包括精神分裂癥。免疫和炎癥機(jī)制在精神分裂癥的病因?qū)W中起著重要作用。通過(guò)其核心功能，干細(xì)胞可以解決這兩種機(jī)制，并可能直接調(diào)節(jié)這種毀滅性的疾病。除了臨床希望，研究工具的進(jìn)步也有新發(fā)現(xiàn)的希望。隨著誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)，從精神分裂癥患者的體細(xì)胞組織中產(chǎn)生活神經(jīng)元成為可能。盡管有許多局限性，這項(xiàng)革命性的技術(shù)已經(jīng)幫助提高了我們對(duì)精神分裂癥的理解。

雙相情感障礙

精神分裂癥的許多基本的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制都反映在雙相情感障礙中。雖然我們還沒(méi)有準(zhǔn)備好將干細(xì)胞引入這種疾病的日常治療，但有幾個(gè)研究小組開(kāi)始將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于雙相情感障礙的研究。

神經(jīng)發(fā)育因子——特別是與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)、甲基化和鈣信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的通路——已經(jīng)在大型基因表達(dá)研究中被確定為在雙相情感障礙中發(fā)生了改變。干細(xì)胞技術(shù)為逆轉(zhuǎn)人類神經(jīng)退行性疾病的工程設(shè)計(jì)打開(kāi)了大門(mén)。

自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙（ASDs）是多種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育障礙。神經(jīng)炎癥和免疫失調(diào)影響asd的起源。由于ASD發(fā)展背后的神經(jīng)生物學(xué)變化，基于細(xì)胞的治療方法，包括使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），已被應(yīng)用于ASD。干細(xì)胞具有特定的免疫特性，這使它們成為治療asd的潛在候選藥物。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在asd患者中恢復(fù)功能的確切作用機(jī)制在很大程度上尚不清楚，但已提出的機(jī)制包括：

• 合成和釋放抗炎細(xì)胞因子和促存活生長(zhǎng)因子，
• 集成到現(xiàn)有的神經(jīng)和突觸網(wǎng)絡(luò)，
• 恢復(fù)塑性。

人體移植研究臍帶血細(xì)胞和臍帶來(lái)源用于ASD患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，Bradstreet等人發(fā)現(xiàn)，在言語(yǔ)、社交能力、感官和整體健康以及總分的減少，在那些與治療前的值相比，接受了移植。

在干細(xì)胞治療自閉癥的一項(xiàng)研究中，Lv等人20證明了安全性和聯(lián)合移植的療效人類臍帶血細(xì)胞和臍帶衍生間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥。移植包括4個(gè)干細(xì)胞IV輸液和鞘內(nèi)注射一次周統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異在治療后24周顯示。盡管這種非隨機(jī)化的開(kāi)放標(biāo)簽，不能依賴單中心I/II期試驗(yàn)關(guān)于任何明確的結(jié)論，它建議一個(gè)重要的調(diào)查領(lǐng)域。

ASD病原體發(fā)生的血管方面不應(yīng)被忽視。例如與相關(guān)的特定顳葉區(qū)域面部識(shí)別、社交互動(dòng)，以及兒童的語(yǔ)言理解能力一直被認(rèn)為是低水平的有ASD，但不在控件中。學(xué)位灌注不足和由此產(chǎn)生的缺氧與ASD癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。導(dǎo)致灌注不足的損傷的時(shí)間區(qū)域與自閉癥樣病癥的發(fā)作。損壞杏仁核、海馬體或其他時(shí)間結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)永久性或短暫的自閉癥樣特征，例如作為不張揚(yáng)的面孔，很少眼神交流，以及運(yùn)動(dòng)刻板印象。

Vargas等人比較了來(lái)自11名患有ASD的兒童與7名年齡匹配的對(duì)照組兒童進(jìn)行比較。他們展示了活躍的神經(jīng)炎癥過(guò)程免疫組織化學(xué)和形態(tài)學(xué)檢測(cè)ASD患者的大腦皮層、白質(zhì)和小腦。多項(xiàng)研究證實(shí)臍血的全身給藥細(xì)胞足以誘導(dǎo)神經(jīng)再生。實(shí)驗(yàn)證明外周動(dòng)脈血管生成疾病、心肌缺血和中風(fēng)，并對(duì)大腦修復(fù)有直接影響。免疫失調(diào)與免疫調(diào)節(jié)兩大途徑為治療自閉癥提供了一種有前景的對(duì)抗途徑。

抑郁癥

神經(jīng)精神障礙源于正常分化過(guò)程的偏差中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元連接能力的改變。相對(duì)微妙的異常前額葉細(xì)胞的大小和數(shù)量已經(jīng)觀察到皮層和基底神經(jīng)節(jié)在抑郁癥患者和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征來(lái)源于成纖維細(xì)胞iPSC通過(guò)細(xì)胞暴露于生長(zhǎng)因子以及信號(hào)通路的調(diào)節(jié)劑。

如果這些5-羥色胺能神經(jīng)元是由患者自身的細(xì)胞，它們可以用來(lái)篩選新的治療方法并闡明目前藥物可能發(fā)揮作用的未知機(jī)制。這一發(fā)展可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)和對(duì)抑郁癥的分子生物學(xué)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的缺陷在抑郁癥、焦慮癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。急性行為選擇性血清素再攝取的影響抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥似乎需要BDNF信號(hào)，表明BDNF作為一種治療劑具有巨大的潛力。細(xì)胞療法專注于糾正BDNF缺陷在小鼠身上取得了一些成功。

GABA能神經(jīng)元的失調(diào)也與抑郁和焦慮有關(guān)。重度抑郁癥患者具有還原的γ-氨基丁酸海馬旁的（GABA）受體和顳側(cè)葉。最終，針對(duì)5-羥色胺能和GABA能神經(jīng)元群體將檢測(cè)這些突變?cè)谝钟舭Y發(fā)病機(jī)制中作用的方法
和焦慮，并可能最終打開(kāi)人類細(xì)胞治療之門(mén)。

研究表明，精神分裂癥和雙相情感障礙患者的前扣帶皮層中的錐體和非錐體神經(jīng)元的密度降低，情緒障礙患者的亞屬前額葉皮層的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少，以及神經(jīng)元和膠質(zhì)前額葉細(xì)胞病理的形態(tài)學(xué)證據(jù)

研究表明前扣帶皮層錐體和非錐體神經(jīng)元的密度精神分裂癥和雙相情感障礙患者的疾病，腎小球下神經(jīng)膠質(zhì)減少情緒障礙的前額葉皮層，和神經(jīng)元和大鼠神經(jīng)膠質(zhì)前額葉細(xì)胞病理學(xué)抑郁癥。

干細(xì)胞修復(fù)這種病理可能是對(duì)許多患者具有臨床益處。除了其他建議的臨床用途，iPSC可能以新的途徑用于研究重度抑郁癥的生物學(xué)和藥理學(xué)。

實(shí)驗(yàn)性的，但有希望

接受革命性的新事物并不容易醫(yī)學(xué)方法。無(wú)盡的研究需要盡職調(diào)查來(lái)證明概念，然后為任何新的治療方法。干細(xì)胞領(lǐng)域是探索不足，在那里冒險(xiǎn)時(shí)需要小心。

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局適當(dāng)?shù)乜创杉?xì)胞治療作為實(shí)驗(yàn)和研究，特別是在心理健康領(lǐng)域。干細(xì)胞是未被批準(zhǔn)用于任何特定的治療條件同時(shí)，研究和臨床實(shí)踐提示干細(xì)胞治療也許有一天會(huì)發(fā)揮更突出的作用在醫(yī)療保健領(lǐng)域。

毫無(wú)疑問(wèn)，精神病學(xué)會(huì)最終受益于知識(shí)和干細(xì)胞的應(yīng)用研究與實(shí)踐。

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