12月12日晚，周海媚工作室官方微博發(fā)文，宣布周海媚去世。她的離世，讓很多人感到深深的惋惜，從此世間再無(wú)周芷若。

世間再無(wú)周芷若，干細(xì)胞治療有望助力改寫改寫紅斑狼瘡患者結(jié)局？

一切是如此的突然，明明一周前，周海媚還在社交平臺(tái)發(fā)布動(dòng)態(tài)慶祝自己57歲生日，明明視頻里的她巧笑倩兮，笑容溫婉，根本看不出身患重病的模樣。

目前官方并沒有給出確切的緣由。過往媒體在抓拍到周海媚手關(guān)節(jié)紅腫及皮膚上隱約的紅斑后，曾猜測(cè)周海媚患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）。這一點(diǎn)被她本人否認(rèn)，但在好友證言與一張疑似病歷單中，這種有著“不死癌癥”之稱的疾病還是登上了熱搜。

這究竟是種什么病？為什么周海媚的情況會(huì)讓人產(chǎn)生疾病聯(lián)想？現(xiàn)代醫(yī)學(xué)又有什么新的治療手段么？

01什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡？

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）屬于自身免疫病，好發(fā)于15~45歲育齡女性，男女發(fā)病比例為1∶7~1∶9。患者體內(nèi)免疫耐受異常，干擾機(jī)體正常的免疫應(yīng)答，對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫以及補(bǔ)體系統(tǒng)均會(huì)造成影響，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

這種疾病可侵犯全身各個(gè)器官，可導(dǎo)致腎臟、心血管、肺、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、血管、眼部等多器官損傷。其中最明顯的癥狀莫過于面部出現(xiàn)像蝴蝶一樣的紅斑。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是風(fēng)濕免疫病中發(fā)病機(jī)制最為復(fù)雜、多臟器受累最為突出、臨床異質(zhì)性最強(qiáng)、且患者人數(shù)占比最高的一類疾病。我國(guó)SLE的患病率為30～70/10萬(wàn)，居世界第二位，估算我國(guó)有100萬(wàn)SLE患者。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因：紅斑狼瘡的病因至今尚未肯定，大量研究顯示其發(fā)病原因可能與遺傳、內(nèi)分泌、感染免疫異常和一些環(huán)境因素有關(guān)，無(wú)法明確病因，這就從一開始增加了該病的治療難度。

02目前系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療水平如何？

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療水平在國(guó)內(nèi)外都越來(lái)越高。根據(jù)國(guó)際上的報(bào)道，從1982年到2019年，能夠達(dá)到停藥后癥狀且血液檢查指標(biāo)都保持正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者比例升高了13.5%；從2014年到2019年，能夠達(dá)到在藥物治療下無(wú)臨床癥狀且血液檢查指標(biāo)達(dá)到正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者比例升高了20.8%。

在最近的5年間，國(guó)際上有報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在治療1年后，癥狀和血液檢查指標(biāo)達(dá)到正常的比例升高至42.4%～88%，治療5年后還能保持無(wú)癥狀且血液檢查指標(biāo)正常的患者比例是21.1% ~70%。

03系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常規(guī)治療手段

SLE發(fā)病原因極為復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，易感基因和環(huán)境因素的相互作用是SLE發(fā)病的重要因素。目前，對(duì)于SLE的治療，難以精準(zhǔn)靶向治療，易誘發(fā)感染、腫瘤等多種不良后果。

目前用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、傳統(tǒng)免疫抑制劑、生物制劑和中成藥五大類。然而，盡管患者的10年生存率已升至目前的89%，皮質(zhì)醇和常規(guī)免疫抑制劑治療長(zhǎng)期使用的嚴(yán)重副作用及其他治療干預(yù)措施的效果有限，使得25-30年后的存活率呈斷崖式下降，僅為30%。即使患者存活下來(lái)，常規(guī)治療帶來(lái)的副作用，如骨質(zhì)流失、器官損傷和肥胖癥等，也會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。   

04干細(xì)胞吹響“戰(zhàn)狼”號(hào)角，多項(xiàng)臨床已展現(xiàn)安全、有效性

在激素都無(wú)可奈何的自免性疾病上，研究人員發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞的“戰(zhàn)狼”新潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有無(wú)限增殖，多向分化的潛能，其對(duì)多種活性淋巴細(xì)胞（包括T、B、NK和DC細(xì)胞）有免疫調(diào)節(jié)作用，通過細(xì)胞間的相互作用及產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制各種淋巴細(xì)胞的增殖及其免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮免疫重建的功能。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有良好的歸巢效應(yīng)、多向分化潛能和旁分泌效應(yīng)，可以使其更多的富集在病灶處形成新生細(xì)胞的同時(shí)，調(diào)節(jié)病灶處的炎癥反應(yīng)，因此在紅斑狼瘡治療領(lǐng)域比傳統(tǒng)藥物療法更具優(yōu)勢(shì)。

05間充質(zhì)干細(xì)胞臨床治療紅斑狼瘡的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制為通過調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)的功能，糾正免疫失衡，誘導(dǎo)免疫耐受，組織修復(fù)，從而達(dá)到受累器官功能的改善和病情的緩解。

• 1、間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠糾正SLE這一自身免疫性疾病患者體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)。MSCs劑量依賴性地抑制狼瘡T細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)化和增殖，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）的生成來(lái)間接調(diào)控T細(xì)胞功能；MSCs促進(jìn)狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹突狀細(xì)胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通過MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細(xì)胞活化。   
• 2、間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分化與修復(fù)受損組織的能力，當(dāng)MSCs注射到SLE患者體內(nèi)時(shí)，炎癥或者受損部位就會(huì)發(fā)出“求救信號(hào)”來(lái)吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環(huán)境的刺激下，MSCs可通過誘導(dǎo)分化，以及分泌一些細(xì)胞因子等來(lái)促進(jìn)受損組織的內(nèi)源性修復(fù)。

同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療紅斑狼瘡也有很多優(yōu)點(diǎn)，比如異基因移植不發(fā)生排斥反應(yīng), 移植成功率高且安全；移植前無(wú)需清髓處理, 無(wú)感染、死亡等并發(fā)癥；治療效果好，MSC移植后可長(zhǎng)期發(fā)揮作用等，都為干細(xì)胞治療紅斑狼瘡打下了基礎(chǔ)。

早在2007年開始，南京鼓樓醫(yī)院在國(guó)際上首先應(yīng)用同種異基因骨髓或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，至今已移植治療狼瘡患者500多例。

2014年3月，雜志Arthritis Research & Therapy報(bào)道了南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院的《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究》。對(duì)入組的40位因常規(guī)免疫治療無(wú)效或反應(yīng)差的難治性紅斑狼瘡患者，利用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行移植治療，病人的總體BILAG評(píng)分（英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)采用此評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）顯著降低，特別是腎、造血系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等評(píng)分，且無(wú)明顯副作用。

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科2014年3月～2015年9月進(jìn)行臍帶MSCs移植的18例SLE患者均合并腎損害，治療后的1、3、6月隨訪數(shù)據(jù)顯示，SLE患者SLEDAI評(píng)級(jí)分別為(10.8±5.2)分、(6.7±4.6)分、(4.7±3.8)分，均顯著低于治療前的(13.2±5.0)分。此外，18例難治性SLE患者治療后還伴有ANA、dsDNA、血沉、CRP降低和補(bǔ)體c3升高。其中5例合并血小板減少的患者在治療后血小板均有不同程度的升高，表明MSCs對(duì)SLE血液系統(tǒng)損傷有一定的治療作用。

2018年，昆明醫(yī)科大學(xué)徐健課題組發(fā)表文章，分析了間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效性，文章發(fā)表在北京大學(xué)學(xué)報(bào)上。文章共納入8項(xiàng)研究，共213例患者，其中3項(xiàng)研究為隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞可降低紅斑狼瘡疾病的活動(dòng)評(píng)分，降低蛋白尿水平，改善補(bǔ)體水平。

2019年，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科孫凌云教授團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊Nature Communications上發(fā)表文章，揭示MSC治療SLE的作用原理。由于SLE患者循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)DC數(shù)量減少，導(dǎo)致傳達(dá)免疫抑制信號(hào)的能力下降，MSC療法將顯著提升DC數(shù)量，重新放大免疫抑制信號(hào)。

2020年，系統(tǒng)性紅斑狼瘡迎來(lái)診療指南，《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國(guó)家皮膚病與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）研究協(xié)作組聯(lián)合制訂并于2020年3月發(fā)布于《中華內(nèi)科雜志》。

該指南以12個(gè)臨床問題為導(dǎo)向，基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，采用GRADE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)SLE的早期診斷、治療策略、疾病評(píng)估、圍妊娠期患者管理等內(nèi)容給出了詳細(xì)的推薦，共包括17條推薦意見。

2022年，《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》發(fā)布，《共識(shí)》明確表示：多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率達(dá)60%，使重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年病死率從原來(lái)的35%-45%下降至16%，且迄今為止未觀察到移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥：異體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療安全有效，尤其對(duì)LN、血液系統(tǒng)損害、皮膚潰瘍、彌漫性肺泡出血等合并癥療效顯著。因此，中重度SLE，尤其是有腎臟、血液、肺臟、皮膚等器官累及的活動(dòng)性SLE患者，是異體MSC治療的適應(yīng)證。

間充質(zhì)干細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能，糾正免疫失衡，誘導(dǎo)免疫耐受，組織修復(fù)，從而達(dá)到受累器官功能的改善和病情的緩解，已經(jīng)在多項(xiàng)臨床研究中得到有效證實(shí)，且在治療其他自身免疫性疾病方面也逐漸嶄露頭角。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性評(píng)價(jià)

綜合已報(bào)道的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他疾病的臨床數(shù)據(jù)，目前間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床應(yīng)用中尚未見嚴(yán)重不良事件。安全性評(píng)價(jià)包括短期和長(zhǎng)期評(píng)價(jià)。

目前報(bào)道最多的是輸注相關(guān)不良反應(yīng)，少部分患者可在輸注時(shí)出現(xiàn)一過性輕度不良反應(yīng)，一般為自限性，不需要特殊處理。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療后隨訪6年，未發(fā)現(xiàn)與間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療相關(guān)的不良事件。

長(zhǎng)期困擾著科研人員的干細(xì)胞移植的安全性和有效性問題，終將隨著對(duì)免疫性疾病發(fā)病機(jī)制及干細(xì)胞生物特性的分子網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制了解的增多而逐步得到解決。干細(xì)胞移植有望成為治療自身免疫性疾病的新方案，從根本上改變目前的醫(yī)療困局。

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