近年來，慢性腎病 (CKD) 已成為公眾日益關注的醫療問題，亟需有效的干預措施。間充質干細胞 (MSC) 在過去幾十年中因其修復和再生受損組織的潛力而受到越來越多的關注。許多臨床試驗強調了這種新型細胞療法治療腎病的安全性和有效性。其中間充質干細胞治療慢性腎病機制可能主要歸因于細胞分泌體產生的免疫調節、抗炎、抗纖維化、促進血管生成、抗氧化、抗凋亡或組織愈合等功能。

間充質干細胞發揮免疫調節作用改善4大腎功能指標，慢性腎病患者迎來曙光

2025年，BMC腎臟病學期刊上的一篇關于間充質干細胞治療慢性腎病的文獻表明：間充質干細胞輸注可以改善腎小球濾過率、尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮等腎功能指標，同時通過增加調節性T細胞來抑制免疫反應。

慢性腎病的現狀

慢性腎臟病（CKD）是指持續超3個月的腎臟結構/功能異常，已成為重要公共衛生威脅。2017年全球發病率9.1%（約7億患者），預計未來十年躍居第五大死因；終末期腎病（ESRD）患者超200萬且持續增長，造成沉重醫療負擔。

目前，CKD最受推薦的治療策略是早期預防、延緩進展和支持治療并發癥的綜合項目。然而，常規藥物存在殘余疾病進展風險，3-5期患者常面臨療效差、副作用顯著及最終需腎臟替代治療的問題。因此，臨床實踐中迫切需要更多積極有效的干預措施。

間充質干細胞的突破性潛力

間充質干細胞存在于圍產期組織（胎盤/臍帶）及成體組織（牙髓/脂肪），具備自我更新、多向分化及強旁分泌能力。其通過歸巢、分化及分泌生物活性分子，促進腎臟修復，改善多項試驗顯示MSC輸注安全有效，可改善CKD患者腎功能并調節免疫反應，為傳統療法提供補充方案，以改善CKD的長期預后。因此，了解MSCs在CKD治療中的應用的最新進展是及時且必要的。

間充質干細胞來源：20世紀60年代末，MSC首次從骨髓中分離出來。輸注給CKD患者的 MSC主要來自自體或同種異體間質組織，通常包括骨髓、臍帶和脂肪。無論來源如何，這些從人體組織中采集的細胞產品都經過制造以對患者產生作用，包括標準的實驗室流程和良好生產規范下的質量檢查（圖1）。

間充質干細胞在慢性腎病中的臨床應用

盡管許多臨床前研究表明MSCs在改善腎功能方面可能具有廣泛的應用前景，但其在臨床應用中的具體效果仍不確定。因此，為了找到答案并指導臨床實踐，我們回顧了自2010年以來18篇涉及間充質干細胞治療慢性腎病中的已發表研究（表1）。

1. a. 審查中涉及的這些臨床試驗的注冊詳情已在補充材料中說明
2. b. 數據為中位數[四分位距]、中位數（范圍）、平均值±標準差，*：數據為平均值（范圍）
3. c.?RCT隨機對照試驗，LN狼瘡性腎炎，DN糖尿病性腎病，IN缺血性腎病，ADPKD常染色體顯性多囊腎病，NS腎病綜合征，DE不同病因，RVD動脈粥樣硬化性腎血管病，CKDu原因不明的慢性腎病或中美洲腎病，M/F男性/女性，IV靜脈輸注，IA動脈輸注，mo月，年，NA不適用，單次第一天單次輸注，兩次兩次輸注間隔7天

到目前為止，這些研究嘗試了幾種慢性腎功能不全的病理原因，包括11例狼瘡性腎炎 (LN)，2例糖尿病腎病 (DN) 和其他不同原因。為了更好地在臨床上實踐干細胞注射治療腎臟疾病，我們從細胞來源、特點和劑量等方面，根據治療方案，總結了這些臨床試驗在腎功能方面的結果。

間充質干細胞輸注對慢性腎病的影響

間充質干細胞可能阻止或逆轉實驗性CKD某些階段的進展，這可以通過改善臨床使用的腎功能標志物和血清學指標來證明。在這里，我們主要根據安全性、腎功能和其他實驗室參數來評估MSCs對CKD患者的療效（表2和3）。主要參數包括蛋白尿、GFR、血清肌酐 (SCr) 和血尿素氮 (BUN)，而其他參數則涉及由補體、白細胞介素和免疫細胞組成的免疫或炎癥反應。

1. a. AE 和 SAE 用 n（至少發生一次事件的患者人數）表示。%（占總數的百分比）
2. b. LN：狼瘡性腎炎、DN：糖尿病腎病、IN：缺血性腎病、CKDu：原因不明的慢性腎病或中美洲腎病、ADPKD：常染色體顯性多囊腎病、NS：腎病綜合征、AE：不良事件、SAE：嚴重不良事件、ACS：急性冠狀動脈綜合征、SLE：系統性紅斑狼瘡

1. LN狼瘡性腎炎，DN糖尿病腎病，IN缺血性腎病，CKDu原因不明的慢性腎臟病或中美洲腎病，ADPKD常染色體顯性多囊腎病，NS腎病綜合征，PRO尿蛋白，GFR腎小球濾過率，SCr血清肌酐，BUN血尿素氮，ALB血清白蛋白，CYS-C胱抑素-C，TG?甘油三酯，C3補體 C3，C4補體 C4，Tregs調節性 T 細胞，DCs樹突狀細胞，Hb血紅蛋白，PLT血小板，TGF-β轉化生長因子-β，IFN-γ干擾素-γ，TNF-α腫瘤壞死因子-α，VEGF血管內皮生長因子，RBF腎血流，RRI腎阻力指數
2. a. 數值表示為平均值±標準差、平均值[平均值的標準誤差]、中位數[范圍，最小值到最大值]
3. b. 腎功能參數變化以平均值或中位數的百分比表示。免疫功能等以↑（增加）、↓（減少）、↑↓（無明顯變化）表示

安全性總體評價

十年臨床研究證實MSC在CKD患者中安全性良好，常見不良反應輕微且可控。但是年齡、細胞類型、疾病類型、給藥方式等可能影響AE發生風險。

關于惡性轉化爭議

動物實驗提示：小鼠MSC存在腫瘤趨向性，但人類數據缺乏證據支持。

臨床實踐表明，無需擔憂長期隨訪未發現腫瘤發生，且與免疫抑制劑聯用亦無風險增加。

小結：MSC治療在CKD患者中展現出高度安全性和耐受性，不良事件以輕微和短期為主，嚴重并發癥罕見且多與基礎疾病相關。盡管存在理論上的惡性轉化風險，但目前無臨床證據支持其實際危害。未來需通過大規模、多中心研究進一步驗證安全性，并優化輸注策略以最小化潛在風險。

間充質干細胞治療改善慢性腎病的臨床療效指標

腎功能

1、尿蛋白改善：幾乎所有狼瘡腎炎（LN）試驗（9/10）均顯示蛋白尿減少，最早改善出現在1至9個月的隨訪期內。其中5項試驗（55.6%）在首次月度隨訪時即觀察到蛋白尿下降，3項試驗的改善持續了整整一年。

其他腎臟疾病：糖尿病腎病（DN）、特發性腎病綜合征（INS）和常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）患者的尿蛋白未發生顯著變化。基于上述研究，MSC可能對LN患者的蛋白尿緩解有效，但對其他病因的CKD尚無充分證據支持其療效。

2、腎小球濾過率（GFR）

DN患者：Perico等的研究表明，與安慰劑組相比，MSC組的平均GFR（通過不同公式計算）在長期隨訪中趨于穩定。此外，兩項針對動脈粥樣硬化性腎血管病和中美洲腎病的研究也顯示細胞治療可能有效。

療效與基線GFR相關：基線GFR較高（≥30ml/min/m2）的患者獲得了持續改善，而基線較低（<30ml/min/m2）的患者僅暫時改善。這提示MSC治療可能對早期CKD患者更有益。

研究爭議：部分LN研究報道了GFR變化的爭議性結果，但樣本量更大的研究傾向于顯示改善或積極趨勢。因此，MSC在腎臟疾病中可能對腎小球濾過功能產生積極影響。

其他腎功能指標

血清肌酐和血尿素氮（3、4）：多數試驗中，GFR的改善常伴隨血清肌酐或血尿素氮含量的下降。然而，一項ADPKD研究僅顯示肌酐下降而氮未改變。血尿素氮（BUN）也可作為腎功能評估指標，其改善可能間接反映MSC的作用（表3）。

其他參數

血清白蛋白 (ALB) 與蛋白尿密切相關，而CKD患者從尿液中清除大量蛋白質會導致血清白蛋白水平降低。在所有情況下，ALB均隨腎功能的恢復而升高。

對于IN，MSC治療后腎臟血液灌注參數得到改善，包括腎血流量、組織氧合水平和腎動脈阻力。有趣的是，接受腎動脈內注射MSCs的腎臟的皮質灌注和腎血流 (RBF) 改善程度與對側腎臟相當。這可能意味著MSCs可以歸巢到受損的腎組織并通過旁分泌治療遠端組織。

CKD患者腎臟體積隨慢性纖維化進展而減小，并伴有腎萎縮和腎單位丟失。另一項動脈AD-MSC干預研究超聲提示腎臟體積增大。此外，王等研究發現，部分伴有貧血或血小板減少的LN患者接受MSC治療后，外周血血紅蛋白和血小板水平升高，且這種改善可持續24個月。

綜上所述，前期臨床研究表明，MSCs可有效減少腎臟疾病中的尿蛋白、穩定GFR、增加Tregs。
間充質干細胞在慢性腎病中的潛在作用機制

MSCs可通過分泌多種外泌體（直徑40–160納米的納米膜泡）與靶細胞受體相互作用，調節腎臟細胞的生物學行為，從而在維持生理穩態和調控疾病進展中發揮關鍵作用。MSC治療通常通過以下兩大途徑實現：

1. 直接歸巢與增殖

部分MSCs可直接遷移至受損腎臟組織并增殖。歸巢定義為MSCs在血管內滯留、跨內皮遷移的動態過程，分為五個階段：

• 滾動：MSC表面的CD44與血管內皮細胞的選擇素結合，使細胞沿血管壁滾動。
• 活化：MSCs分泌的基質細胞衍生因子（SDF-1）與其受體CXCR4結合，觸發活化步驟。

• 黏附：整合素介導MSCs牢固黏附于內皮細胞。
• 跨膜遷移：MSCs分泌基質金屬蛋白酶（MMP）降解內皮基底膜，完成跨血管遷移。
• 定向遷移：MSCs響應損傷信號（如PDGF-AB、IGF-1、SDF-1等）向靶組織遷移。

2. 旁分泌作用

MSCs及其分泌組（包括可溶性因子和外泌體）通過旁分泌釋放超過1500種生物活性成分（如功能肽、蛋白質、mRNA、miRNA、脂質等），在腎臟疾病中發揮多重調控作用，包括免疫調節、抗炎、促血管生成、抗氧化、抗凋亡和抗纖維化。

現有研究表明，MSCs通過平衡促炎與抗炎信號影響疾病進展，其中免疫調節是治療腎臟疾病的核心機制（圖2）。

MSCs分泌體由可溶性成分（生長因子、細胞因子、趨化因子和激素）和細胞外囊泡（EVs）中的非可溶性成分組成。EVs介導的作用取決于“貨物”，包括蛋白質、功能性mRNA、miRNA和脂質。 CAT：過氧化氫酶，CCL：趨化因子（C-C 基序）配體，CXCL：趨化因子（CXC 基序）配體，FGF：成纖維細胞生長因子，GPx：谷胱甘肽過氧化物酶，GSH：谷胱甘肽，GSTs：谷胱甘肽 S 轉移酶，HGF：肝細胞生長因子，HIF：缺氧誘導因子，HO-1：血紅素加氧酶-1，IDO：吲哚胺 2,3 雙加氧酶，IGF-1：胰島素樣生長因子 1，INF-γ：干擾素 γ，IL：白細胞介素，MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1，M-CSF：巨噬細胞集落刺激因子，miR：微小 RNA，NO：一氧化氮，Nrf2：核因子紅細胞 2 相關因子 2，PDGF：血小板衍生的生長因子、PGE₂：前列腺素 E2、SDF-1：基質細胞衍生因子-1、SOD：超氧化物歧化酶、TGF-β：轉化生長因子-β、TNF-α：腫瘤壞死因子-α、VEGF：血管內皮生長因子

在腎臟疾病中，MSCs的分泌組通過細胞-細胞接觸的細胞因子或調節因子介導先天性和適應性免疫應答。上調miR-126-3p、miR-223-3p、miR-142-3p及IDO、IL-10、PGE2、HGF、TGF-β、HO-1、NO、CCL2等因子可發揮免疫調節和抗炎作用；下調IL-6、TNF-α和IFN-γ水平可抑制腎臟過度免疫激活。

總體而言，MSCs不具備抗原呈遞能力，但可通過誘導因子調控細胞因子表達，抑制T細胞、B細胞和NK細胞活性，同時促進調節性T細胞（Tregs）、調節性B細胞（Bregs）、CD1c+樹突狀細胞（DCs）和M2巨噬細胞的抗炎功能（圖3）。

MSCs可通過分泌具有超過1500個分泌體的外泌體來影響許多細胞因子和免疫細胞。MSCs可增加白細胞介素4 (IL-4) 和IL-10，同時減少IL-6、IL-12、IL-17、腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ)。MSCs可刺激抗炎免疫細胞，包括調節性T細胞 (Tregs)、調節性B細胞 (Bregs)、M2型巨噬細胞和CD1c +樹突狀細胞 (DCs)。MSCs可抑制促炎免疫細胞，包括漿細胞、M1型巨噬細胞、自然殺傷 (NK) 細胞和濾泡輔助T (Tfh) 細胞。此外，MSCs可通過促進Th2細胞同時抑制Th1和Th17細胞來改變輔助T (Th) 細胞的平衡

部分MSC外泌體miRNA（如miR-126、miR-210、miR-21、miR-23a、miR-130a）與血管生成和血管發育相關。MSCs通過調節VEGF、FGF-2、PDGF、SDF-1等信號分子減少纖維化并促進血管生成，從而改善血管結構和功能。此外，MSCs通過抗凋亡介質（如miR-29a-3p、miR-125b-5p、Nrf2、HO-1等）抑制三種主要凋亡通路（內源性、外源性和內質網應激通路），保護腎臟細胞免受凋亡損傷。HO-1介導的抗氧化應激保護也是MSCs緩解腎臟疾病的重要機制。

間充質干細胞在糖尿病腎病（DN）中的應用

糖尿病是CKD的主要病因，其發病機制復雜。盡管傳統觀點認為DN是由代謝和血流動力學因素引起的非炎癥性腎小球疾病，但越來越多的證據表明免疫反應在DN相關的腎臟炎癥中起重要作用，其中活化的先天免疫細胞和腎臟細胞共同參與了炎癥過程。因此，抑制炎癥信號通路、細胞因子和免疫細胞可能成為DN發病機制和進展的關鍵靶點。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的機制可能包括

• 抗炎與免疫調節：抑制補體C3途徑和TLR4信號通路，減少炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放。通過PGE2調節先天免疫細胞活性，緩解腎臟炎癥。
• 血糖調控：促進胰島β細胞增殖（PI3K/Akt通路）和胰島素分泌，降低高糖毒性。保護內皮細胞功能，改善糖尿病血管并發癥。
• 組織修復：減少足細胞丟失和損傷，維持腎小球濾過屏障。通過抗氧化應激（如Nrf2、HO-1）和抗凋亡通路（如miR-29a、VEGF）保護腎功能。

間充質干細胞在狼瘡腎炎（LN）中的應用

LN是系統性紅斑狼瘡（SLE）的嚴重并發癥，也是患者死亡的主要原因。過度活躍的T和B細胞產生大量自身抗體和促炎細胞因子，而調節性T細胞（Tregs）和Bregs的功能缺陷加劇了免疫失衡。Th細胞分為不同亞群（如Th1/Th2），其比例失調與LN嚴重程度相關。IL-12和IFN-γ促進Th1分化，高水平的IFN-γ與腎功能損傷平行。

間充質干細胞治療狼瘡性腎炎中的作用機制

• 免疫平衡重建：調節Th1/Th2比例，降低IFN-γ和IL-12等促炎因子水平。促進Tregs和M2巨噬細胞分化，抑制自身免疫反應。
• 靶點細胞調控：抑制B細胞增殖和抗體產生，阻斷免疫復合物沉積。減少NK細胞活性，緩解組織損傷。
• 微環境重塑：升高抗炎因子（IL-10、IL-4），降低HMGB-1等損傷相關分子表達。

臨床研究表明，MSCs輸注后患者IFN-γ和IL-4水平下降，表明其通過調節Th1/Th2平衡改善免疫功能。因此，MSCs可以通過抗炎和抗纖維化的免疫調節來介導狼瘡性腎炎的治療效果。

結論

目前，已證明MSC輸注在CKD中的安全性和耐受性良好，先前的試驗似乎支持這種細胞療法對CKD患者的可行性。主要患有狼瘡性腎炎的患者更有可能獲得緩解并改善腎功能，包括尿蛋白、SCr和BUN，這與臨床前結果一致。MSC治療還顯示出改善DN中GFR的能力。在患有腎臟疾病的患者中，可以通過MSC療法促進Treg和抑制適應性免疫來抑制過度活躍的免疫反應。

目前，MSCs在治療腎臟疾病的臨床困境主要在于輸送效率低下和腎臟組織調節的不確定性。要解決MSCs治療腎臟疾病所面臨的挑戰，必須開發更有效、更安全的MSCs輸送方式，以提高干細胞到達治療靶區的效率和存活率。

簡而言之， MSCs治療腎臟疾病作為一種新興治療方法具有巨大的潛力和廣泛的應用范圍。對于CKD，臨床醫生必須根據不同類型的腎臟病理和患者的個體差異選擇最合適的MSC類型和治療方案。隨著基礎研究和臨床轉化的不斷推進，MSCs有望為腎臟疾病患者帶來新希望并徹底改變治療方法。

參考資料：[1]:Li, J., Wu, M. & He, L. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cell therapy in chronic kidney disease: a literature review. BMC Nephrol 26, 107 (2025). https://doi.org/10.1186/s12882-025-04029-y

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