慢性腎臟病（CKD）是一種無法治愈的世界性疾病。先前的研究表明精選腎細(xì)胞（SRC）可增強(qiáng)動物模型的腎功能。

最近兩年《國際腎臟病報告》雜志的一篇標(biāo)題名為《腎臟自體細(xì)胞療法可穩(wěn)定糖尿病相關(guān)慢性腎病患者的功能：通過細(xì)胞標(biāo)記分析證實作用機(jī)制》的文章，表明將自體同源SRCs（稱為腎臟自體細(xì)胞療法的配制品）注射到晚期2型糖尿病相關(guān)性慢性腎功能不全（D-CKD）患者的腎臟中，其細(xì)胞標(biāo)記分析表明，精選腎細(xì)胞可能使自體腎臟細(xì)胞療法（REACT）穩(wěn)定和改善腎功能，可能阻止晚期2型糖尿病相關(guān)性慢性腎功能不全（2型D-CKD）的進(jìn)展。

糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因

據(jù)統(tǒng)計，約有3700萬美國成年人患有慢性腎臟病，這是一個重大的公共衛(wèi)生問題，因為慢性腎臟病是一種漸進(jìn)性疾病，最終導(dǎo)致終末期腎臟病（ESKD）。

2018年， ESKD占美國醫(yī)療保險支出的7.2%。由于腎病檢測不一致，CKD報告不足。大型基于登記的研究表明，D-CKD是ESKD的最常見原因。

糖尿病腎病的病理形態(tài)學(xué)順序為腎單位損失、腎小球斷頭和進(jìn)行性腎小管纖維化。一旦開始腎單位損失，就無法形成新的類器官。

CKD無法治愈，治療方法是使用小分子靶向腎臟的生化途徑來影響相關(guān)的合并癥；然而，潛在的腎小球和腎小管間質(zhì)功能障礙仍然不會改變。細(xì)胞療法是一種有前途的治療方法，在臨床前CKD模型中，它們可以減少炎癥和纖維化，從而穩(wěn)定腎功能。

在動物模型中，我們發(fā)現(xiàn)注射到患病腎臟中的分離和擴(kuò)增的SRC可以增強(qiáng)腎功能并提高生存率。基于這一證據(jù)，我們正在進(jìn)行聯(lián)邦藥物管理局批準(zhǔn)的人體臨床試驗。闡明SRC注射如何恢復(fù)人類腎功能的機(jī)制是了解這種療法穩(wěn)定CKD的潛力的關(guān)鍵。

SRC是REACT中的生物活性產(chǎn)品，來源于患者自身的腎細(xì)胞。REACT產(chǎn)品主要由來自近端小管和腎小球的上皮細(xì)胞和少量其他細(xì)胞亞群（如間質(zhì)細(xì)胞）混合而成，統(tǒng)稱為SRC。

動物模型表明，基于SRC的療法可使腎臟恢復(fù)與胎兒腎臟發(fā)育相似。REACT可使發(fā)育途徑中的患病腎臟成分啟動一系列事件，從而阻止疾病進(jìn)展和/或恢復(fù)腎功能。

國際腎臟病報告：自體細(xì)胞療法可穩(wěn)定和改善腎功能，可能阻止2型糖尿病腎病的進(jìn)展

我們介紹了22名中度至晚期2型D-CKD患者亞群的早期發(fā)現(xiàn)，這些患者是我們正在進(jìn)行的更大規(guī)模臨床試驗 ( NCT02836574 ) 的一部分，接受了REACT治療。

我們描述了腎功能的變化，并通過FACS分析膜結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子（代表間充質(zhì)、輸尿管芽和腎小球譜系）來表征REACT產(chǎn)品的祖細(xì)胞系，將這些因子的水平與觀察到的腎臟結(jié)果相關(guān)聯(lián)。我們還評估了來自人類SRC的條件培養(yǎng)基中VEGF-A的分泌。這是一項概念驗證臨床試驗，表明自體腎臟細(xì)胞療法可能通過新腎樣組織實現(xiàn)腎功能穩(wěn)定。

自體干細(xì)胞治療糖尿病腎病的方法

研究對象：共有22名患有2型糖尿病合并慢性腎臟病（2型D-CKD）的成年患者參與研究。

干預(yù)過程：首先對這些患者進(jìn)行腎活檢，之后除2名患者僅接受了1次注射外，其余20名患者均接受了2次皮層下腎干細(xì)胞/祖細(xì)胞（SRC）注射，兩次注射的間隔時間為7±3個月。

數(shù)據(jù)分析相關(guān)方法

eGFR斜率比較：運(yùn)用2009年慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組（CKD-EPI）血清肌酐（sCr）公式以及2012年CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程式，對腎臟再生激活細(xì)胞療法（REACT）注射前后的年化估計腎小球濾過率（eGFR）斜率進(jìn)行對比，以此來觀察腎臟功能相關(guān)指標(biāo)在干預(yù)前后的變化情況，并對臨床及實驗室相關(guān)指標(biāo)的變化進(jìn)行報告。 

細(xì)胞特性分析：針對REACT中的腎祖細(xì)胞譜系開展熒光激活細(xì)胞分選（FACS）分析，同時還進(jìn)行了供體血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）分析，旨在深入了解腎祖細(xì)胞的特性以及相關(guān)因子情況。 

縱向參數(shù)變化分析：采用縱向線性混合效應(yīng)模型來分析各項縱向參數(shù)隨著時間推移所產(chǎn)生的變化，從而更全面、準(zhǔn)確地把握整個研究過程中相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)改變情況。

自體干細(xì)胞治療糖尿病相關(guān)慢性腎臟疾病的結(jié)果

此次研究原本有28名符合中期分析條件的患者，其中6名不同意公布數(shù)據(jù)，最終確定22名患者作為樣本。

在這22名患者中，2名僅注射1次REACT，且注射后1名開始服用氯吡格雷，另1名患有未控制的高血壓；其余20名注射2次REACT的患者血壓無變化（數(shù)據(jù)未展示）。因服用磷酸鹽結(jié)合劑、促紅細(xì)胞生成素補(bǔ)充劑、鉀結(jié)合劑的患者人數(shù)較少，所以未分析REACT對磷、血紅蛋白及鉀水平的影響。同時，22名患者中有不同人數(shù)分別接受了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療。

另外，篩選時的相關(guān)實驗室值列于表1中，CKD-EPI2009平均eGFR為37.3± 8.91ml/min/1.73m2，平均糖化血紅蛋白為7.0±1.05%，首次注射REACT時eGFR降至33.0±8.91ml/min/1.73m2，而使用線性混合效應(yīng)模型分析得出，全組患者年化eGFR斜率在注射前與注射后有顯著改善（P=0.032）。 

使用基于sCR和胱抑素C的2012CKD-EPI方程，年化eGFR斜率從注射前-4.63 ml/min每1.73m2每年改善至注射后-1.69ml/min每1.73m2每年（P=0.015）（見圖1）。

CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作；eGFR，估計腎小球濾過率；REACT，腎臟自體細(xì)胞療法；SRC，精選性腎細(xì)胞。

中位隨訪時間為24.3（四分位距18.8, 27.7）個月。線性混合效應(yīng)模型分析（見表2）顯示，REACT減緩了甲狀旁腺激素對數(shù)（P=0.04）和UACR（P=0.001）的增加 。

BUN，結(jié)合尿素氮；CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組；eGFR，估計腎小球濾過率；PTH，甲狀旁腺激素；sCR，血清肌酐；UACR，尿白蛋白/血清肌酐比值。

7名患者（占比32%）注射后eGFR斜率為正（含3名“中度反應(yīng)者”、4名“高度反應(yīng)者”），中度/高度反應(yīng)者年化斜率是5.88ml/min/1.73m2/年，低度反應(yīng)者為-3.96ml/min/1.73m2/年。中度/高度反應(yīng)者首次注射后平均7.8個月進(jìn)行第二次注射，低度反應(yīng)者為6.2個月。中度/高度反應(yīng)者基線平均eGFR為38.9±6.69ml/min/1.73m2，低度反應(yīng)者為30.2±7.80ml/min/1.73m2。

7名eGFR斜率為正的患者平均對數(shù)UACR為4.6±2.005mg/mg，其余15名患者基線平均對數(shù)UACR為6.4±1.56mg/mg。高/中度反應(yīng)者接受的平均REACT累積劑量10.4±2.84ml，低度反應(yīng)者為11.2±2.74ml。其他實驗室值無顯著差異（數(shù)據(jù)未展示），縱向線性混合效應(yīng)模型顯示，eGFR隨時間變化取決于REACT產(chǎn)品上RET的表達(dá)，該相互作用趨于顯著（P=0.09）。

嚴(yán)重不良事件：由于晚期糖尿病腎病 (DKD) 和代謝綜合征的共病，SAE在該人群中很常見，但與其他歷史CKD試驗相似。沒有SAE與活檢和REACT注射有關(guān)。

REACT生物活性產(chǎn)品 (SRC) 中的細(xì)胞蛋白標(biāo)記物分析

結(jié)果總結(jié)在表3中。

FACS分析中各種標(biāo)志物的相關(guān)性揭示了共表達(dá)的證據(jù)（圖2）。注射后斜率為正的患者RET表達(dá)較高，高/中組平均表達(dá)率為47.6%，而低組平均表達(dá)率為20.6%（P=0.027）。第一次注射后斜率為正和負(fù)的患者中，所有其他細(xì)胞標(biāo)志物均無差異。Six2和RET之間也存在顯著的正相關(guān)性（P=0.0497）。各種細(xì)胞標(biāo)志物之間的相關(guān)性如圖2所示。

細(xì)胞療法將為治療糖尿病腎病提供新的治療選擇

細(xì)胞療法可能具有調(diào)節(jié)疾病穩(wěn)定性并為CKD提供新治療選擇的潛力。在這群患有中度/重度2型D-CKD的患者中，經(jīng)皮注射REACT到他們的腎皮質(zhì)中導(dǎo)致eGFR下降出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯著改善，表明腎功能穩(wěn)定。eGFR是腎功能最廣泛使用的參數(shù)，在中度/高度反應(yīng)者中有所改善，回歸線斜率為正。

臨床/實驗室結(jié)果表明自體腎臟細(xì)胞療法治療糖尿病相關(guān)腎病可以穩(wěn)定腎功能。除了我們自己的I期數(shù)據(jù)外，我們不知道有任何研究表明2型D-CKD患者的eGFR持續(xù)顯著改善。重要的是，在這些患者中，使用了2次注射，這與我們的I期試驗有所不同。

所有患者均能耐受所有手術(shù)。這與我們的I期安全性試驗中觀察到的SAE形成鮮明對比，在該試驗中，REACT注射是通過手術(shù)腹腔鏡和全身麻醉進(jìn)行的。有2名患者出現(xiàn)與手術(shù)無關(guān)的SAE，因此無法進(jìn)行第二次REACT注射。該高風(fēng)險人群的SAE情況與類似CKD試驗中報告的情況相當(dāng)。

我們大致觀察到3種類型的腎功能反應(yīng)，即高反應(yīng)者（n=4），其eGFR顯著改善且治療后斜率>+2，中度反應(yīng)者（n=3），斜率介于0和+2之間，低反應(yīng)者（n=15），斜率<0ml/min/1.73m2。總體而言，所有患者的eGFR斜率均減小，表明腎功能穩(wěn)定，而斜率為負(fù)的患者仍有一些改善。值得注意的是，斜率為正的患者在入組時 eGFR更高。然而，參與者的數(shù)量很少，需要分析更多的患者來證明是否應(yīng)該青睞更高的入組eGFR的結(jié)論。

結(jié)語：細(xì)胞療法通過啟動新腎樣組織發(fā)育，從而穩(wěn)定腎功能并延緩糖尿病腎病進(jìn)展

細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制和效力非常復(fù)雜，并得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。自體同源CKD細(xì)胞療法同樣復(fù)雜，因為其具有多種細(xì)胞類型，并且對腎單位各個層面（從腎小球到遠(yuǎn)曲小管和集合管）具有多種潛在的功能效應(yīng)。

我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，REACT產(chǎn)品中的SRC是從臨床前試驗12中發(fā)展而來的，并成功穩(wěn)定了2型D-CKD成人患者的腎功能。根據(jù)臨床前動物研究和這一初步證據(jù)，我們推測REACT產(chǎn)品中的SRC可能部分通過促進(jìn)祖細(xì)胞系的組裝、通過分泌促血管生成因子（如VEGF-A）、修復(fù)衰弱的腎元并可能產(chǎn)生新腎樣組織來發(fā)揮作用。

總之，我們的試驗結(jié)果表明，干細(xì)胞治療腎病可能啟動新腎樣組織發(fā)育，從而穩(wěn)定和改善腎功能并阻止2型D-CKD進(jìn)展。更高的入組eGFR、REACT的多次給藥和/或個性化給藥間隔可能對適應(yīng)疾病進(jìn)展有益；然而，最佳治療方案仍有待闡明。

參考資料：https://www.kireports.org/article/S2468-0249(22)01291-8/fulltext

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