腎臟疾病是當前主要的健康問題，在全球的發病率越來越高。慢性腎功能衰竭是在腎功能受損多年后出現的，這為應用新型治療方法延緩或阻止疾病進展打開了一扇暫時的窗口。
間充質基質細胞（MSCs）具有免疫調節、抗炎和促進再生的特性，這激發了人們將其用于細胞再生療法的興趣。然而，目前MSC療法臨床轉化的障礙之一是MSC制造協議缺乏標準化和協調性，這目前阻礙了研究間的可比性。
目前，已經完成了幾項早期臨床試驗，還有許多臨床試驗正在進行中，以探索間充質干細胞在多種腎病中的安全性和有效性。
曙光已現！未來克服這3大障礙，間充質干細胞治療腎病將迎來新希望！
本文總結了在間充質干細胞治療腎臟疾病的作用機制，并全面回顧了間充質干細胞在治療一系列腎臟病理臨床試驗中的應用，以及目前間充質干細胞治療腎病所需要突破的障礙。
01間充質干細胞與腎臟疾病的概述
一般來說，根據損傷持續時間，腎臟疾病可細分為急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD)。AKI被描述為腎功能突然下降，而CKD則是在腎小球濾過率和白蛋白尿持續多年后出現的。雖然它們最初被認為是兩個獨立的疾病，但現在很明顯它們之間存在內在聯系：
AKI后的適應不良修復會導致CKD進行性發展，同時患有CKD的患者更容易發生AKI，從而導致腎功能惡化。
CKD往往無癥狀，其進行性會導致惡性循環，最終導致腎衰竭或終末期腎病 (ESRD)。在晚期CKD診斷時，腎功能已下降到生理儲備范圍之外，并被診斷為腎衰竭。盡管在理解AKI和CKD的病理生理學方面取得了重大進展，但目前的治療和藥理學方法僅提供支持性治療來處理和管理潛在的并發癥。
近年來，間充質干細胞及其衍生副產物（主要是旁分泌信號和細胞外囊泡 (EV)）已成為治療急性和慢性腎損傷的新型細胞療法。在此，本節回顧了越來越多的臨床前和臨床證據，這些證據表明MSC在腎臟損傷后的恢復中具有潛在作用。
02間充質干細胞在腎臟疾病中的作用機制
間充質干細胞由于其具有抑制炎癥和啟動組織再生的能力，在過去十年中得到了廣泛的研究。通過與免疫細胞相互作用發揮免疫調節和抗炎作用，以及抗凋亡、抗纖維化和基質重塑因子的旁分泌，是MSC介導的腎臟保護和再生的主要機制?(圖1)。
MSCs在治療多種腎病方面的有效性已在臨床前模型中得到廣泛研究，并顯示出有希望的結果。
在腎臟層面，MSCs增強內源性修復機制，通過抑制細胞凋亡和氧化應激提供細胞保護，促進血管保存和再生，減少腎臟纖維化并減少免疫細胞浸潤，從而創造抗炎和促再生環境。
在系統層面，MSCs抑制先天和適應性免疫系統的促炎活動，增強耐受性Treg和M2巨噬細胞的擴增，同時抑制M1巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞以及T和B淋巴細胞。
間充質干細胞在急性腎損傷中的作用
研究表明在幾種急性腎損傷的體內模型中，輸注間充質干細胞可減少腎小管損傷、促進血管生成、減少氧化應激和炎癥、促進促調節和抗炎表型，從而改善腎功能。
間充質干細胞在慢性腎損傷和終末期腎病中的作用
CKD是由于功能失調的炎癥狀態導致的持續腎臟損傷和瘢痕形成。損傷的持續存在往往是由于高血壓、腎結石和多種潛在疾病，如糖尿病、系統性紅斑狼瘡或腎小球病變以及新發AKI的發展。無論最初的損傷是什么，整個疾病過程中發生的加劇的腎臟纖維化反應都會引起形態學改變，并帶來生理和功能后果。因此，發展為ESRD是不可避免的。
間充質干細胞在慢性腎損傷和終末期腎病中的作用主要體現在以下幾個方面：
多向分化潛能：間充質干細胞能夠在特定的微環境下分化為腎臟細胞，如腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞等，參與腎臟組織的修復和再生。
自我更新能力：間充質干細胞可以通過分泌生長因子等信號分子，刺激內源性腎臟細胞的增殖和分化，促進腎臟的自我修復。
免疫調節功能：間充質干細胞可以抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞的活化和增殖，減少炎癥反應對腎臟的損傷。
旁分泌作用：間充質干細胞可以分泌多種細胞因子（如血管內皮生長因子、肝細胞生長因子等），這些細胞因子具有促進血管生成、抗細胞凋亡、抗纖維化等作用，有助于修復受損的腎臟組織。
歸巢作用：間充質干細胞可以在體內定向遷移到受損的腎臟組織，發揮治療作用。
綜上所述，間充質干細胞通過多種機制在慢性腎損傷和終末期腎病中發揮治療作用，為患者帶來了新的治療希望。
03間充質干細胞療法在腎病中的臨床轉化
上述有希望的臨床前結果已促成早期臨床研究，這些研究旨在研究基于MSC的療法在多種腎臟病理中的安全性和有效性。
根據clinicaltrials.gov上注冊的研究匯編數據，自2008年以來共注冊了54項研究。我們搜索的主要結果總結在圖2中，并在表1中進行了擴展，這些結果概述了MSC在腎臟疾病中的臨床應用，突出了組織來源和產品開發特征方面的異質性。
本次搜索的結果表明，MSC最常用于改善腎移植手術的結果（31.5%），目的是誘導同種異體移植耐受性或盡量減少免疫抑制藥物的使用。其他試驗集中于MSC在狼瘡性腎炎 (24%)、AKI (14.8%)、糖尿病腎病 (13%) 和CKD/ESRD (16.7%) 中的腎臟保護潛力 (圖2A )。然而，針對這些疾病的MSC療法尚未進入后期臨床試驗和市場授權 (圖2B)。
圖2：腎臟疾病臨床試驗的描述性數據，比較每種疾病的試驗次數(A)、研究的臨床階段(B)及其狀態(C)。(D,E)說明所有研究中細胞和供體來源的異質性，而(F,G)描繪了多年來細胞和供體來源偏好的變化。(H–J)說明不同疾病環境中與輸注 MSC 劑量(H)、輸注頻率(I)和輸送途徑選擇(J)相關的方案差異。
間充質干細胞與腎移植
由于MSC具有免疫特權特性，因此將其與RRT聯合使用以促進移植物耐受性并控制宿主免疫系統，希望能夠增強免疫抑制療法的停用或減少使用，并增強器官功能。
在一項規模小得多的試驗中，五名腎移植受體在手術后3-5天接受了來自已故捐贈者的第三方MSCs輸注。6個月的安全性中期報告顯示，沒有出現移植排斥反應，但對共用腎臟和MSC捐贈者有一定程度的免疫力。
盡管迄今為止描述的研究中沒有治療相關的嚴重不良事件。
到目前為止，總共有八項臨床試驗已經完成并公布了結果，另外九項尚未完成或沒有公開結果（圖3）。研究之間的主要差異在于細胞來源和給藥方案，以及輸注時間和頻率（圖3）。
腎移植、急性腎損傷、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病和狼瘡性腎炎臨床試驗中MSC產品多樣化的示意圖，包括細胞來源和供體來源，以及臨床變量，如遞送途徑和臨床階段。
間充質干細胞治療急性腎損傷
在探索MSCs在心臟術后AKI后恢復腎功能的安全性和有效性方面，人們進行了有限的嘗試，并且得到了相應的結果。
一項探索性I期試驗研究了在開胸手術后患有幾種潛在合并癥且極有可能發生AKI的患者中輸注同種異體BM-MSCs的安全性和可行性。前五名患者的結果表明，預防性輸注MSCs是安全的，避免了術后腎功能減退，減少了住院時間和再入院率。此外，患有潛在CKD的患者在16個月的隨訪后腎功能穩定，沒有病情進展。
隨著再生醫學領域的發展，人們正在開發新的策略，將基于細胞的療法與尖端生物醫學設備相結合。在此背景下，一項I期研究正在考察一種名為SBI-101（美國 Sentien Biotechnologies, Inc.）的生物制劑/設備組合產品的安全性和耐受性。該產品將血漿置換裝置與同種異體BM-MSC相結合，旨在調節炎癥和促進組織修復。將在接受持續性腎臟替代治療 (NCT03015623) 的AKI患者中測試使用低劑量和高劑量MSC的兩個實驗隊列。
此外，第二項I/II期試驗（NCT04445220）旨在探索在出現AKI的COVID-19患者中使用同一設備的情況。
間充質干細胞治療慢性腎損傷和終末期腎病
常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) 是一種遺傳性疾病，其特征是多個器官中囊腫逐漸形成和增大，對腎臟有嚴重影響。在一小部分ADPKD患者中，自體BM-MSC輸注是安全的，且耐受性良好，盡管沒有改善腎功能。
動脈粥樣硬化性腎血管病是繼發性高血壓最常見的原因，并因血管化不足和缺血導致腎功能惡化。目前基于血流恢復的治療方法已被證明無法在腎臟受損后恢復。一項I期研究的結果顯示，輸注自體AT-MSC后，皮質灌注增加，腎臟缺氧減少，表明MSCs通過改善炎癥環境和增強血管生成特性發揮有益作用。
有趣的是，不僅MSC，其副產品也在接受CKD測試。2016年，Nassar等人將來自CB-MSC的MSC衍生細胞外囊泡注入CKD患者體內。靜脈輸注可顯著改善腎功能，提高血液中免疫調節細胞因子的水平。盡管這項研究尚處于初步階段，但它為基于來自培養MSC的EV的新策略打開了一扇新窗口，具有開發無細胞療法的潛力。
間充質干細胞治療糖尿病腎病
糖尿病腎病 (DN) 是終末期腎衰竭的最常見原因。
在澳大利亞開展的一項多中心、隨機、安慰劑對照、劑量遞增研究中，在晚期DN患者隊列中測試了兩種劑量同種異體BM-MSC產品rexlemestrocel-L (Mesoblast Inc.) 的安全性。未報告與治療相關的不良事件，且患者在12周后顯示腎功能改善的趨勢。
美國18個不同中心對2型糖尿病患者開展的類似I期研究顯示在輸注最高劑量12周后糖基化血紅蛋白下降。雖然使用了相同的MSC制劑和劑量，但在澳大利亞隊列中未觀察到血糖控制的改善。
兩項研究都表明，向糖尿病患者輸注MSC是安全且耐受性良好的；然而，他們的研究結果進一步證實了MSC移植的治療效果可能在很大程度上受疾病階段影響。
正在進行的試驗結果可能能夠證實MSC在恢復腎功能和潛在改善DN患者生化變化方面的提示性作用。
間充質干細胞治療狼瘡性腎炎
系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是失去對自身抗原的免疫耐受性，影響全身組織。狼瘡性腎炎 (LN) 是最常見的臨床表現。
考慮到MSC能夠促進耐受性環境并調節免疫系統，已有13項臨床試驗探討了BM-或UC-MSC對LN患者的安全性和有效性。在這種特殊情況下，由于患者來源的BM-MSC的免疫調節特性受損且衰老加劇，治療主要基于同種異體細胞產品 (圖3)。
成功試驗的結果顯示，血清IFNγ水平是MSC治療效果的預測性生物標志物。IFNγ還被證實能夠刺激IDO水平，并且通過上調耐受性樹突狀細胞，在UC-MSC調節先天免疫系統方面發揮著關鍵作用。
到目前為止，已有6項注冊試驗，其中已進行或正在對同種異體BM-或UC-MSCs輸注進行治療狼瘡性腎炎的安全性和有效性探索性研究。
04目前間充質干細胞治療腎病需要克服的障礙
1、目前MSC療法臨床轉化的障礙之一是MSC制造協議缺乏標準化和協調性，這目前阻礙了研究間的可比性。研究表明，細胞培養加工變量會對MSC表型和功能產生重大影響，而且這些變量在不同的實驗室中差異很大。此外，MSC群體內的異質性是另一個障礙。
2、此外，MSC可能從多個來源分離，這為結果的比較評估增加了另一個變量。現在越來越多的文獻強調MSC根據組織來源具有獨特和獨特的屬性，并且捐贈者、年齡、性別和潛在疾病等特征可能會改變MSC的治療效果。在開發細胞治療產品時必須考慮這些變量。
3、制定MSC制造的最佳擴大策略對于確保產品質量、最大限度地降低成本和生產時間以及避免潛在風險至關重要。理想情況下，必須在開發的早期階段仔細考慮和確定最佳擴大策略，因為在生物工藝工作流程的后期進行更改將需要重新優化和驗證，這可能會對治療成本產生重大的長期影響。
05結論和未來展望
雖然細胞療法領域不斷發展，在過去幾十年中，間充質干細胞一直是治療腎病臨床試驗中使用的干細胞的首選來源。最近，同時同種異體來源已成為臨床研究領域的有力候選者。理想情況下，同種異體的“現成”MSC產品會受到青睞，尤其是在交付時間至關重要的急性腎病環境中。
目前間充質干細胞治療腎病，迫切需要強有力的臨床指南和特征明確的治療產品，以提供更安全、有效和有效的MSC療法，從而改善臨床結果。
主要參考資料：Calcat-i-Cervera S, Sanz-Nogués C and O’Brien T (2021) When Origin Matters: Properties of Mesenchymal Stromal Cells From Different Sources for Clinical Translation in Kidney Disease. Front. Med. 8:728496. doi: 10.3389/fmed.2021.728496
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