2型糖尿病是由于胰島素抵抗導(dǎo)致功能性β細(xì)胞喪失而形成的。持續(xù)增加的胰島素需求迫使β細(xì)胞凋亡和去分化，導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量減少。在成人體內(nèi)，β細(xì)胞的再生（增殖、新生或轉(zhuǎn)分化）很少在生理狀態(tài)下發(fā)生。由于β細(xì)胞的這種停滯特性，一旦其數(shù)量嚴(yán)重減少，其質(zhì)量就無(wú)法充分恢復(fù)。

人們一直在努力通過(guò)胰島或胰腺移植，來(lái)補(bǔ)充糖尿病患者減少的β細(xì)胞數(shù)量。然而，供體短缺和持續(xù)使用免疫抑制劑仍然是異基因β細(xì)胞移植臨床應(yīng)用的關(guān)鍵障礙。為了克服這些障礙，胚胎/誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生β細(xì)胞移植、異種移植或間充質(zhì)干細(xì)胞移植已被廣泛研究。

骨髓是未來(lái)再生醫(yī)學(xué)中極具吸引力的干細(xì)胞來(lái)源。由于骨髓干細(xì)胞易于獲取，且自體移植時(shí)具有免疫耐受性，因此骨髓干細(xì)胞是胰島素缺乏糖尿病患者理想的β細(xì)胞來(lái)源。事實(shí)上，骨髓干細(xì)胞可在體外分化為胰島素分泌細(xì)胞。

重要的是，Hess等人發(fā)現(xiàn)，自體骨髓干細(xì)胞移植可改善糖尿病小鼠模型的高血糖癥狀。在該研究中，作者顯示，靜脈注射的骨髓干細(xì)胞會(huì)移植到胰腺中受損的胰島或?qū)Ч芙Y(jié)構(gòu)，并分化成糖尿病小鼠的胰島素分泌細(xì)胞。這些科學(xué)證據(jù)鼓勵(lì)了臨床研究，支持自體骨髓干細(xì)胞治療糖尿病患者的人體相關(guān)性。

在這些臨床研究中，骨髓來(lái)源的單核干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞安全地治療了人類糖尿病患者。然而，自體移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）對(duì)2型糖尿病患者的降糖效果的程度和持續(xù)時(shí)間因研究而異。這些相互矛盾的結(jié)果表明，2型糖尿病患者中的某些亞群可能從自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植中獲益更多。然而，人們對(duì)患者特征如何影響自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植療效還知之甚少。

糖尿病病程和肥胖會(huì)影響干細(xì)胞治療2型糖尿病的療效嗎？

最近，Nguyen等人發(fā)表了一項(xiàng)有趣的研究，評(píng)估了自體干細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病患者的安全性和有效性。

在該研究中，作者招募了30名2型糖尿病患者，并將他們隨機(jī)分為兩組，每組根據(jù)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞輸送途徑（靜脈、胰背動(dòng)脈）不同，并評(píng)估了12個(gè)月的安全性和有效性。

兩組中自體干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞移植的安全性和有效性相當(dāng)。高血糖癥 ( n=3)、低血糖癥 ( n=1)、腹痛 ( n=3)、脾腫大 ( n=1)、失眠 ( n=1)、嘔吐 (n=1)、頭痛 ( n=1) 和高血壓 ( n=1) 是最顯著的副作用。

未觀察到嚴(yán)重不良事件。雖然臨床結(jié)果并不因移植途徑不同而有所差異，但患者的特征會(huì)顯著影響自體干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞移植的療效。重要的是，糖尿病病程<10年且體重指數(shù) (BMI) <23的患者在自體骨髓干細(xì)胞移植后表現(xiàn)出比其他糖尿病患者亞組更好的臨床結(jié)果 (圖1)。

療效持續(xù)時(shí)間為3至6個(gè)月。為了解釋不同臨床結(jié)果取決于患者特征的機(jī)制，作者分析了來(lái)自不同2型糖尿病患者亞群的BM-MSC。

作者表明，來(lái)自糖尿病病程較長(zhǎng)的BM-MSC具有一些可比的干細(xì)胞特征，但增殖能力下降。根據(jù)這些結(jié)果，作者認(rèn)為對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行自體BM-MSC移植是安全的，應(yīng)該在BMI<23且糖尿病病程<10年的患者中進(jìn)行，最終發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療糖尿病的療效，跟糖尿病患者的病程年齡及身體肥胖程度有關(guān)。

對(duì)于體重指數(shù) (BMI) <23且糖尿病持續(xù)時(shí)間<10年的患者，自體干細(xì)胞移植更有效。

這項(xiàng)研究的意義在于，它為之前關(guān)于自體血漿造血干細(xì)胞移植療效的矛盾結(jié)果提供了一個(gè)合理的答案。造血干細(xì)胞增殖能力的改變?nèi)Q于患者的特征，這對(duì)未來(lái)的糖尿病研究是非常有價(jià)值的信息。

這項(xiàng)研究還提供了關(guān)于β細(xì)胞再生療法干預(yù)時(shí)機(jī)的新見(jiàn)解。傳統(tǒng)上，β細(xì)胞補(bǔ)充療法一直被認(rèn)為是針對(duì)β細(xì)胞功能嚴(yán)重減退者的療法。在糖尿病治療中，早期干預(yù)（早期胰島素強(qiáng)化治療、早期聯(lián)合治療）對(duì)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的血糖控制有好處。同樣，這項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者可能會(huì)從早期β細(xì)胞補(bǔ)充療法中獲益。然而，由于并非所有糖尿病患者都需要β細(xì)胞補(bǔ)充療法，因此，仔細(xì)挑選可從早期β細(xì)胞補(bǔ)充療法中獲益的糖尿病患者應(yīng)是未來(lái)關(guān)注的焦點(diǎn)。

在這篇文章中，作者很好地描述了糖尿病病程對(duì)造血干細(xì)胞特性的改變。然而，BM-間充質(zhì)干細(xì)胞增殖能力受損可能并不能完全解釋自體BM-間充質(zhì)干細(xì)胞因患者特征而產(chǎn)生的不同療效。評(píng)估糖尿病病程或體重指數(shù)如何影響造血干細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞的能力或移植效率的研究將是未來(lái)研究的興趣所在。功能性β細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨著糖尿病的進(jìn)展而減少，而體重指數(shù)與胰島素抵抗有關(guān)。

因此，未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估殘余的β細(xì)胞質(zhì)量（胰腺部分切除術(shù)、大鼠胰島素啟動(dòng)子特異性白喉毒素受體表達(dá)小鼠）或胰島素抵抗（高脂飲食、胰島素受體拮抗劑）如何影響自體BM-間充質(zhì)干細(xì)胞移植的療效。

參考資料：Diabetes duration and obesity matter in autologous mesenchymal stem/stromal cell transplantation in type?2 diabetes patients

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