腦性癱瘓（Cerebral Palsy, CP）是兒童期最常見的運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病，主要由發(fā)育中的腦組織損傷引發(fā)，目前尚無(wú)根治性療法。傳統(tǒng)康復(fù)治療雖能部分改善癥狀，但對(duì)神經(jīng)修復(fù)的局限性促使研究者將目光轉(zhuǎn)向再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

干細(xì)胞療法因其潛在的神經(jīng)再生、抗炎及血管生成能力，成為腦癱治療的新希望。然而，干細(xì)胞的異質(zhì)性（如來源、分化潛能及免疫特性）導(dǎo)致不同細(xì)胞類型在臨床應(yīng)用中的安全性差異顯著。

本文基于近些年的臨床研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)對(duì)比間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、臍帶血干細(xì)胞（UCB）?等主流細(xì)胞類型在腦癱患者治療中的安全性差異，旨在為臨床選擇提供循證依據(jù)，并探討未來優(yōu)化方向。

干細(xì)胞治療腦癱：臍帶血、間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞哪個(gè)更安全？

一、間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患者

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是目前腦癱治療中研究最廣泛、安全性數(shù)據(jù)最充分的干細(xì)胞類型，主要包括骨髓、脂肪和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

1.1 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的安全性

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）來源廣泛、免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，其安全性表現(xiàn)突出：

2021年，伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療腦癱的臨床及影像學(xué)結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲假手術(shù)對(duì)照臨床試驗(yàn)》的臨床結(jié)果。

該研究納入了72名腦癱參與者進(jìn)行分析。從基線到干預(yù)后12個(gè)月，在參與者中發(fā)現(xiàn)了5起不良事件。UCT-MSC組中有2 例（2/36或5.5%）在鞘內(nèi)細(xì)胞注射后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)發(fā)燒（38至38.7^o?C），但自行緩解，且未診斷出感染（例如腦膜炎）。其他術(shù)后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告的不良事件包括：

• 輕度至中度煩躁：對(duì)照組3例（8.3%），UCT-MSC組6例（16.7%）；
• 頭痛：對(duì)照組1例（2.8%），UCT-MSC組5例（13.9%）；

所有癥狀均未發(fā)展為嚴(yán)重不良事件（SAE），且通過對(duì)癥處理后完全緩解。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥。

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1.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的安全性

2012年，東京干細(xì)胞研究所在期刊《Journal of Medical Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體人脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱:病例報(bào)告》的臨床研究成果。

患者在自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注期間在靜脈輸注過程中及24小時(shí)內(nèi)未出現(xiàn)發(fā)熱、過敏反應(yīng)或其他急性不良事件，此外后續(xù)隨訪期內(nèi)（隨訪時(shí)長(zhǎng)未明確）未報(bào)告與干細(xì)胞輸注相關(guān)的慢性毒性、免疫排斥或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

局限性：作為單例病例報(bào)告，樣本量過小，無(wú)法通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法驗(yàn)證安全性，患者需謹(jǐn)慎考慮。

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1.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的安全性

?2016年，國(guó)際干細(xì)胞雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療腦癱17例報(bào)告》的臨床研究結(jié)果。該研究對(duì)17名患有腦性癱瘓 (CP) 的患者進(jìn)行了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療。

研究報(bào)告的不良事件（圖1）僅限于輕度頭痛（2例，占12%）、短暫性發(fā)熱（1例，占6%）或嘔吐（2例，占12%），或未報(bào)告任何不良事件（12例，占70%）。所有副作用均在幾天內(nèi)消退。未發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作、躁動(dòng)、腦膜炎、注射部位疼痛或其他嚴(yán)重事件的報(bào)告。

二、神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱患者

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）因具備定向分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛力，成為腦癱治療的重要研究方向。

2.1 鼻內(nèi)給藥革新降低風(fēng)險(xiǎn)

我國(guó)科研人員首創(chuàng)的NSCs鼻腔貼片技術(shù)有效突破了血腦屏障的限制，為非侵入性干細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的途徑，減少侵入性操作風(fēng)險(xiǎn)，為腦癱治療帶來了新的希望。其臨床結(jié)果在2024年發(fā)表在國(guó)際知名期刊《frontiers》上。

安全性：本次研究22例腦癱患兒住院及隨訪期間，患兒均未出現(xiàn)免疫排斥相關(guān)不良反應(yīng)，但1例患兒鎮(zhèn)靜后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐等癥狀。3例患兒出現(xiàn)少量鼻黏膜出血，2例患兒在移植后24 h內(nèi)及2 d內(nèi)體溫升高（≤38.5 ℃）。所有患兒均未出現(xiàn)畏寒及全身感染。1例患兒有復(fù)雜部分性癲癇（CPS）病史，其類型及發(fā)作頻率在接受NSC治療3個(gè)月后發(fā)生改變。（見圖2）

研究表明，所有患兒未出現(xiàn)免疫排斥或嚴(yán)重不良事件（SAE），僅少數(shù)出現(xiàn)鼻黏膜出血、鎮(zhèn)靜后短暫不適及低熱，且均通過對(duì)癥處理緩解，表明該技術(shù)具備良好的耐受性。

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2.2 鞘內(nèi)注射的潛在風(fēng)險(xiǎn)

2013年，武警總醫(yī)院在國(guó)際期刊《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞用于治療腦癱患者》的臨床研究結(jié)果。

本次研究在鞘內(nèi)注射（腰椎穿刺）前患者禁食禁水。采集骨髓前根據(jù)劑量和用法給患者注射苯巴比妥鈉、阿托品和氯胺酮。待患者睡著后，將局麻藥浸潤(rùn)皮下，將脊椎穿刺針插入腰椎L3/L4或L4/L5之間，推進(jìn)直至穿刺針穿過硬腦膜和薄蛛網(wǎng)膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。

安全性：本研究中的所有患者在治療后均接受了超過6個(gè)月的觀察。60名患者均未出現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)操作相關(guān)的發(fā)燒、頭痛、異常性疼痛、嘔吐或其他嚴(yán)重不良事件。后續(xù)MRI評(píng)估未顯示任何可能提示不良事件的顯著解剖或結(jié)構(gòu)變化。未發(fā)現(xiàn)任何新的缺血性、出血性或腫瘤性病變的證據(jù)。

然而，一名患者報(bào)告哭鬧頻率增加，但在治療后2天自行緩解，無(wú)需任何干預(yù)。對(duì)照組和移植組還評(píng)估了其他可能的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，但兩組間新發(fā)疾病的發(fā)生率無(wú)差異。

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2.3 兩種技術(shù)的安全性對(duì)比

綜上所述，神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）治療腦癱的兩種給藥途徑各具特點(diǎn)：

1. 鼻腔貼片技術(shù)通過非侵入性方式突破血腦屏障，顯著降低傳統(tǒng)侵入性操作風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。在22例患兒中，僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)（如鼻黏膜出血、短暫不適及低熱），未發(fā)生免疫排斥或嚴(yán)重并發(fā)癥，且與康復(fù)治療結(jié)合可改善神經(jīng)功能。
2. 而鞘內(nèi)注射（腰椎穿刺）雖需侵入性操作，但通過精準(zhǔn)給藥實(shí)現(xiàn)了局部高濃度細(xì)胞分布，60例患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，MRI評(píng)估顯示安全性可靠，但依賴專業(yè)操作且可能引發(fā)短暫不適（如哭鬧增多）。

兩種技術(shù)均驗(yàn)證了NSCs治療腦癱的安全性，鼻腔途徑以低風(fēng)險(xiǎn)、易操作為優(yōu)勢(shì)，適合兒童及需多次治療的患者；鞘內(nèi)注射則以精準(zhǔn)性為特點(diǎn)，適用于復(fù)雜病例。未來需進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)（如鼻腔貼片的靶向性、鞘內(nèi)注射的鎮(zhèn)靜方案），并探索長(zhǎng)期療效及聯(lián)合治療策略，以推動(dòng)腦癱治療的個(gè)體化發(fā)展。

三、臍帶血干細(xì)胞治療腦癱患者

臍帶血干細(xì)胞（UCBSCs）富含多能祖細(xì)胞，臨床應(yīng)用中分為自體移植和異體移植兩種方式。其中，自體臍帶血干細(xì)胞移植因來源與受體基因完全一致，可避免免疫排斥反應(yīng)，安全性較高，而異體輸注則需警惕免疫相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：

2015年，廣東省中醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于《異基因臍帶血干細(xì)胞治療重度腦癱患者的安全性：一項(xiàng)回顧性研究》的臨床研究成果。

安全性：異基因UCBSCs輸注后不良事件發(fā)生頻率的分析表明存在一些非致命性不良事件。在最初的靜脈輸注中沒有不良事件。所有不良事件均發(fā)生在鞘內(nèi)注射的休息期間。47名患者中有26名(55.3%)報(bào)告了不良事件，但未發(fā)生人員傷亡。發(fā)熱和嘔吐是最常見的不良事件，發(fā)生率分別為42.6%和21.2%。

此外在出院后的第一個(gè)月、第二個(gè)月和第六個(gè)月通過電話或電子郵件對(duì)每位患者進(jìn)行隨訪。隨訪6個(gè)月，47例患者共發(fā)生15例不良事件，包括上呼吸道感染7例、腹瀉4例、發(fā)熱3例、癲癇發(fā)作1例，但沒有證據(jù)表明這些常見疾病與細(xì)胞移植治療。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。（見圖3）

四、安全性對(duì)比總結(jié)

目前用于腦癱治療的干細(xì)胞療法中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）均展現(xiàn)出良好的安全性。

• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過鞘內(nèi)注射治療的臨床試驗(yàn)顯示，不良事件以輕度發(fā)熱、煩躁、頭痛為主，均未發(fā)展為嚴(yán)重事件；
• 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的單例研究未報(bào)告不良反應(yīng)，但需更大樣本驗(yàn)證；
• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療僅出現(xiàn)短暫頭痛、發(fā)熱等輕微癥狀。
• 神經(jīng)干細(xì)胞的鼻腔貼片技術(shù)（22例）以零侵入性操作實(shí)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)，僅鼻黏膜出血、低熱等局部反應(yīng)，而鞘內(nèi)注射僅1例短暫哭鬧，MRI未見結(jié)構(gòu)異常。
• 異體臍帶血干細(xì)胞輸注雖55.3%患者出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐等AE，但均為非致命性且無(wú)免疫排斥。

總體而言，所有療法未引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，不良事件可控且可通過對(duì)癥處理緩解。不同干細(xì)胞類型及給藥途徑各有特點(diǎn)：臍帶/脂肪來源MSCs安全性高且來源廣泛，鼻腔NSCs貼片以低侵入性優(yōu)勢(shì)適合兒童，鞘內(nèi)注射需權(quán)衡精準(zhǔn)性與操作風(fēng)險(xiǎn)，異體UCBSCs需警惕免疫風(fēng)險(xiǎn)但未觀察到嚴(yán)重事件。這些進(jìn)展為腦癱患者提供了個(gè)性化治療選擇，但需結(jié)合患者年齡、病情及醫(yī)療條件優(yōu)化方案，并通過標(biāo)準(zhǔn)化流程推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。

結(jié)語(yǔ)

干細(xì)胞治療為腦癱患兒帶來了修復(fù)神經(jīng)損傷的希望，但其安全性與療效的實(shí)現(xiàn)需基于細(xì)胞類型、給藥方式及個(gè)體差異的精準(zhǔn)匹配。目前，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的非侵入性給藥、鼻內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞移植的低風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)已成為臨床主流選擇，而異體UCBSCs及鞘內(nèi)NSCs需通過個(gè)體化評(píng)估與規(guī)范操作規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

未來，隨著技術(shù)優(yōu)化與長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的積累，干細(xì)胞治療有望為腦癱患者提供更安全、持久的神經(jīng)修復(fù)方案。患者及家屬應(yīng)理性看待技術(shù)潛力，在專業(yè)團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下權(quán)衡利弊，避免盲目追求“一勞永逸”的療效，而是通過科學(xué)、漸進(jìn)的治療路徑為患兒爭(zhēng)取最佳康復(fù)機(jī)會(huì)。

相關(guān)閱讀：自體vs異體：不同來源的干細(xì)胞治療腦癱患者的安全性有區(qū)別嗎？

參考資料：

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Please Cite this Article at: Jeong Chan Ra, Journal of Medical Research, 1 (1), Nov- Dec 2012, 01-09

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Li Xiaoyan , Li Mengyao , Qin Xixian , Li Ying , Wang Yachen , Han Chao , Ni Shiwei , Sun Xuna , Dong Peipei , Liu JingProviding holistic care to children with cerebral palsy treated with transnasal neural stem cell transplantationFrontiers in PediatricsVolume 11 – 20232024https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2023.1297563

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