脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的疾病，使患者殘疾，并構(gòu)成全球健康負擔的相當大比例。根據(jù)一項全球合作的研究，2016年全球有 93萬例新病例和2704萬例SCI流行病例。不幸的是，在中國，流行病學(xué)數(shù)據(jù)不足且區(qū)域分散。中國不同地區(qū)的SCI發(fā)病率范圍為百萬分之2370萬至百萬分之60（后者在北京）。SCI患者在精神上、身體上和經(jīng)濟上都遭受痛苦。在加拿大，創(chuàng)傷性SCI患者的不完全截癱經(jīng)濟成本為150萬美元，完全四肢癱瘓為300萬美元。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷修復(fù)中的作用及應(yīng)用

管理脊髓損傷很困難，主要是由于其復(fù)雜的病理生理學(xué)和破壞性結(jié)果。SCI的病理生理學(xué)可分為兩個階段。初級階段是指對脊髓的初始物理創(chuàng)傷，直接破壞血液脊髓屏障。這會導(dǎo)致出血、水腫和對局部結(jié)構(gòu)（例如神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、血管和細胞膜）的損傷。隨后的第二階段，由炎癥引起，是指延遲的組織破壞，包括血管功能障礙、缺血、水腫、電解質(zhì)轉(zhuǎn)移、興奮性毒性、炎癥、自由基損傷和細胞凋亡。雖然常駐神經(jīng)干細胞 (NSC) 可能在SCI的再生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但損傷脊髓的內(nèi)源性修復(fù)仍然有限且知之甚少。結(jié)果，脊髓的正常功能喪失并且難以恢復(fù)。

目前對SCI的管理主要集中在減輕繼發(fā)性損傷和恢復(fù)急性和亞急性期的正常神經(jīng)功能。主要治療方法包括藥物神經(jīng)保護、早期手術(shù)抑制和穩(wěn)定以及增加動脈壓。其他選擇，例如細胞移植療法（有或沒有支架）正在積極探索中，尚未應(yīng)用于臨床實踐。目前，SCI的有效臨床管理仍然有限，患者繼續(xù)在生理、精神和經(jīng)濟上遭受痛苦。

近年來，研究人員仍在努力尋找有效的SCI修復(fù)療法。干細胞的移植療法被認為是有前景的，其中主要選擇包括間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞 (ESCs) 和誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSCs) 。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷修復(fù)中的作用及應(yīng)用

與其他來源的干細胞相比，神經(jīng)干細胞的獨特之處在于其命運向神經(jīng)譜系的分化受限。這使神經(jīng)干細胞具有治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力，包括神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病以及脊髓損傷。神經(jīng)干細胞是產(chǎn)生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系的多能細胞，使其成為脊髓損傷修復(fù)的合適候選者。盡管治療結(jié)果因許多因素而異，但有證據(jù)支持神經(jīng)干細胞對脊髓損傷修復(fù)的積極功效。

因此，我們認為神經(jīng)干細胞具有相當大的修復(fù)脊髓損傷潛力。有許多研究側(cè)重于神經(jīng)干細胞的各個方面，包括生成神經(jīng)干細胞的方法、神經(jīng)干細胞的可能修復(fù)機制、臨床前研究以及使用神經(jīng)干細胞驗證療法的臨床試驗。盡管如此，需要進行綜合審查，以更廣泛地討論神經(jīng)干細胞移植如何幫助脊髓損傷修復(fù)。

我們將首先說明神經(jīng)干細胞的內(nèi)源性和外源性來源。然后，我們將解釋神經(jīng)干細胞移植治療潛力和促進脊髓損傷修復(fù)的機制。接下來，將總結(jié)和討論近年來利用神經(jīng)干細胞潛力的主要臨床前策略和臨床應(yīng)用，重點是策略設(shè)計和結(jié)果。

神經(jīng)干細胞的來源

神經(jīng)干細胞是可以自我更新并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的多能干細胞。這些特征是神經(jīng)干細胞的基本特性，無論它們是內(nèi)源性的還是外源性的。在這篇綜述中，考慮到SCI是這篇綜述的主題，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞是指位于受損脊髓中的那些。另一方面，外源性神經(jīng)干細胞是指在受傷脊髓外制備的神經(jīng)干細胞。

脊髓內(nèi)源性神經(jīng)干細胞：脊髓中的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞可由SCI觸發(fā)。這些因此增殖，遷移到病變部位，并分化成更多數(shù)量的星形膠質(zhì)細胞和更少數(shù)量的少突膠質(zhì)細胞，從而形成膠質(zhì)瘢痕。內(nèi)源性神經(jīng)干細胞在SCI期間也發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用并維持組織完整性。

外源性神經(jīng)干細胞：外源性神經(jīng)干細胞在受傷的脊髓外收獲，便于細胞移植治療。與內(nèi)源性神經(jīng)干細胞一樣，這些細胞具有相似的特征：自我更新、增殖和分化成多個神經(jīng)外胚層譜系。

可以使用各種方法制備外源性神經(jīng)干細胞。它們首先是從胚胎/胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中提取的，其方案和治療效果已經(jīng)成熟。然而，倫理問題限制了這些類型的神經(jīng)干細胞的應(yīng)用。iPSC衍生的NSC和iNSC是NSC的替代來源，允許從體細胞制備神經(jīng)干細胞。生產(chǎn)的便利和倫理問題的避免使這些神經(jīng)干細胞充滿希望。嗅黏膜和ENS是提取神經(jīng)干細胞的新來源；這些技術(shù)為自體移植提供了機會。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷中的治療潛力

神經(jīng)干細胞具有多種有利于SCI修復(fù)的治療潛力。根據(jù)SCI修復(fù)的過程，神經(jīng)干細胞可以首先調(diào)節(jié)炎癥和免疫微環(huán)境，使巨噬細胞極化為抗炎M2型。然后神經(jīng)干細胞可以分泌生長因子來支持運動和感覺軸突的生長。此外，它們可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，作為SCI修復(fù)的細胞來源。偏向神經(jīng)干細胞的分化命運可能有助于減少SCI修復(fù)中形成的膠質(zhì)疤痕。神經(jīng)干細胞還可以在SCI修復(fù)過程中增加髓鞘形成，可能通過分化為少突膠質(zhì)細胞。

炎癥微環(huán)境的調(diào)節(jié)：SCI的炎癥微環(huán)境與神經(jīng)干細胞之間存在相互作用。盡管仍有許多謎團，但神經(jīng)干細胞對炎癥和免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)可能是SCI修復(fù)的一個有希望的目標。一項體外共培養(yǎng)研究表明，神經(jīng)干細胞可以誘導(dǎo)巨噬細胞極化為M2型，依賴于白細胞介素 (IL)-4。與促炎M1巨噬細胞相比，M2巨噬細胞被認為具有抗炎和修復(fù)作用。

神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌：神經(jīng)干細胞可以自然分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和胰島素樣生長因子（IGF）-1。這些因素支持受損脊髓的軸突生長和血管生長，促進SCI修復(fù)。

分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系：神經(jīng)干細胞可以分化成多個細胞譜系，這是一個很有前景的治療靶點；大量研究集中在為NSC遷移、增殖和/或分化創(chuàng)造有利的微環(huán)境。在體內(nèi)，內(nèi)源性NSC主要分化為星形膠質(zhì)細胞，促進膠質(zhì)瘢痕形成并阻礙神經(jīng)再生。因此，一方面，星形膠質(zhì)細胞分化的阻斷可能有助于SCI修復(fù)。

此外，神經(jīng)干細胞的神經(jīng)元分化是另一種優(yōu)選的分化命運，為重建脊髓損傷部位的神經(jīng)回路奠定了基礎(chǔ)。

促進髓鞘形成：神經(jīng)干細胞可以增加受損脊髓的髓鞘形成，可能通過遷移到囊腔和分化為少突膠質(zhì)細胞。脫髓鞘發(fā)生在SCI期間，并由于絕緣損失而損害電子信號傳導(dǎo)。研究表明，來自神經(jīng)干細胞的分化少突膠質(zhì)細胞會增加局部髓鞘形成，從而促進傳導(dǎo)，從而有利于SCI修復(fù)。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷治療中的應(yīng)用

臨床案例：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究

我們測試了人脊髓源性神經(jīng)干細胞 (NSI-566) 移植治療慢性脊髓損傷 (SCI) 的可行性和安全性。

在這項臨床試驗中，四名患有T2-T12 SCI的受試者接受了包括移除脊柱器械、椎板切除術(shù)和硬腦膜切開術(shù)的治療，隨后是六次中線雙側(cè)立體定向NSI-566細胞注射。

所有受試者都很好地耐受了該程序，并且迄今為止沒有嚴重的不良事件（移植后18-27個月）。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動和感覺評分檢測到一到兩個神經(jīng)系統(tǒng)改善水平。我們的結(jié)果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，并且在三個受試者中潛在功效的早期跡象需要在劑量遞增研究中進一步探索NSI-566細胞。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗匯總

表格1列出迄今為止完成或終止的神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗。與更豐富的臨床前試驗相比，研究神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷修復(fù)的臨床試驗很少。這些試驗都使用了類似的移植方法，將人類神經(jīng)干細胞注射到髓內(nèi)空間。

至于安全性結(jié)果，入組的參與者都很好地耐受了移植手術(shù)。與未接受移植治療的SCI患者相比，人類NSC的移植與嚴重不良神經(jīng)系統(tǒng)影響和并發(fā)癥的風險無關(guān)。至于次要結(jié)果，如美國脊髓損傷協(xié)會損傷量表 (AIS) 等級變化和其他神經(jīng)系統(tǒng)評估，見證了一些適度的改善。這些結(jié)果為神經(jīng)干細胞移植療法帶來了廣闊的前景。

因此，雖然不能確定神經(jīng)干細胞移植對脊髓損傷的治療效果，但可以初步得出結(jié)論，這種移植策略耐受性良好且相對安全。

未來展望

首先，出于倫理和功效考慮，直接誘導(dǎo)的NSC和iPSC衍生的神經(jīng)干細胞優(yōu)于來自胚胎組織的更常用的神經(jīng)干細胞。iNSC和iPSC衍生的NSC特別適用于需要大量NSC的情況，例如在臨床試驗中。雖然iPSC技術(shù)比誘導(dǎo)技術(shù)更受歡迎，但允許體細胞直接轉(zhuǎn)化的第二代重編程提供了一種更快、更安全且更具成本效益的方法來制備NSC（即iNSC）。然而，關(guān)于iNSCs和iPSC衍生的NSCs治療SCI的安全性問題仍有待解決。該領(lǐng)域需要抑制腫瘤形成的創(chuàng)新策略。此外，在SCI修復(fù)中實施此類策略的修復(fù)效果需要進一步驗證。

其次，需要對脊髓中的NSC進行分化控制。目前的結(jié)果表明，移植的NSC主要分化為星形膠質(zhì)細胞，而不是神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞；這限制了NSC的再生作用。更詳細地了解SCI的病理生理學(xué)和 NSCs的分化機制可能有助于策略設(shè)計以實現(xiàn)NSCs的受控分化。NSCs可以分化成并補充在SCI中受損的細胞。

第三， NSC功效的體內(nèi)評估需要改進。雖然天然脊髓的結(jié)構(gòu)和功能很復(fù)雜，但目前的體內(nèi)評估主要限于免疫組織化學(xué)檢查和運動功能評估。此類評估僅提供對SCI修復(fù)效果的粗略了解。由于評估方法的限制，其他方面，例如感覺和自主恢復(fù)，被故意忽略。因此，需要進行更徹底的評估，以更好地了解基于NSC的策略的功效?？梢栽O(shè)計新的策略來直接改善修復(fù)不良的功能。

總之，神經(jīng)干細胞是脊髓損傷細胞移植治療的重要組成部分。它們的治療潛力為神經(jīng)干細胞的療法奠定了基礎(chǔ)。在臨床前測試中設(shè)計了許多策略，并取得了可喜的結(jié)果。然而，需要更多的工作來實現(xiàn)完全康復(fù)并轉(zhuǎn)化為臨床進展。

希望隨著醫(yī)學(xué)的進步，在不久的將來，脊髓損傷患者的治療不再僅依賴于支持性護理，而是能有更多科學(xué)性的治療手段，為處于絕望邊緣的患者帶來新生！

參考資料：Guo W, Zhang X, Zhai J, Xue J. The roles and applications of neural stem cells in spinal cord injury repair. Front Bioeng Biotechnol. 2022 Aug 29;10:966866. doi: 10.3389/fbioe.2022.966866. PMID: 36105599; PMCID: PMC9465243.

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