腦卒中（中風(fēng)）是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，而其中缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。，但出血性卒中的死亡率較高。

腦卒中可導(dǎo)致眾多嚴(yán)重的臨床癥狀：突然昏倒意識不清、面部扭曲口眼歪斜、口齒不清表達(dá)費(fèi)力、半身不遂行動障礙（偏癱），致殘率極高。給患者帶來巨大的生活負(fù)擔(dān)，造成身心的巨大痛苦。

發(fā)生腦卒中后，救治黃金時(shí)間在前4.5小時(shí)內(nèi)，每耽誤1分鐘就有190萬個(gè)腦細(xì)胞死亡，因此中風(fēng)救治就是與時(shí)間賽跑，越早開始到達(dá)醫(yī)院開始溶栓治療，患者獲益就越大。所以我們要特別注意，如果發(fā)現(xiàn)有以下癥狀，很有可能就是腦卒中發(fā)生的先兆。

近年來，隨著干細(xì)胞工程的推進(jìn)，許多研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞移植在多種腦部疾病的治療中能夠取得較好的治療效果，顯示出了巨大的潛力。神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦卒中所涉及的基本機(jī)制包括抗凋亡、抗炎、促進(jìn)血管和神經(jīng)的再生，形成新的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)回路、抗氧化和血腦屏障的保護(hù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦卒中（中風(fēng)）后究竟是如何修復(fù)大腦損傷的？

神經(jīng)干細(xì)胞移植修復(fù)中風(fēng)損傷的過程

建立神經(jīng)元極性和弱突觸修剪（中風(fēng)后7天內(nèi)）

如果沒有臨床干預(yù)，中風(fēng)后每小時(shí)會丟失1.2億個(gè)神經(jīng)元、830億個(gè)突觸連接和714公里的有髓纖維。極性是NSPC分裂過程中細(xì)胞成分和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的不對稱空間排列和分布的結(jié)果，標(biāo)志著神經(jīng)元再生的開始。

NSPCs經(jīng)歷對稱和不對稱的細(xì)胞分裂，前者是在神經(jīng)發(fā)生過程中分裂成兩個(gè)相似的神經(jīng)祖細(xì)胞，后者是分裂分化成一個(gè)神經(jīng)元和一個(gè)祖細(xì)胞。不對稱細(xì)胞分裂主要發(fā)生在0-30°的分裂角。極性神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生不同類型的功能性神經(jīng)細(xì)胞。極性的出現(xiàn)有助于細(xì)胞類型的多樣性和功能網(wǎng)絡(luò)的完整性。在神經(jīng)發(fā)生過程中，神經(jīng)上皮細(xì)胞分化為放射狀膠質(zhì)細(xì)胞。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞是沿頂端基軸極化的干/祖細(xì)胞，支持神經(jīng)組織的網(wǎng)絡(luò)和支架。

同時(shí)，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞一方面像神經(jīng)上皮細(xì)胞一樣通過對稱進(jìn)行分裂和擴(kuò)增，另一方面通過不對稱分裂產(chǎn)生神經(jīng)元，從而導(dǎo)致神經(jīng)元極化、遷移和獲得層的連續(xù)過程。

神經(jīng)突生長和神經(jīng)再生（中風(fēng)后1個(gè)月內(nèi)）

受損的突觸再生涉及兩個(gè)主要的生理階段：早期突觸修剪和突觸重新布線。Schuldiner和Yaron回顧了神經(jīng)突修剪的詳細(xì)機(jī)制。神經(jīng)突生長是在移植神經(jīng)元中建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要步驟。在小鼠模型中，神經(jīng)干細(xì)胞釋放的血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和血小板反應(yīng)蛋白1和2可改善新生兒軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能。軸突的持續(xù)生長需要良好的營養(yǎng)和代謝物運(yùn)輸能力。在轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)中，各種營養(yǎng)因子和趨化因子協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生。

髓鞘修復(fù)（中風(fēng)后3個(gè)月內(nèi)）

中風(fēng)損傷后，髓鞘修復(fù)對于建立適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)功能和活動依賴性重組至關(guān)重要。Kondiles和Horner回顧了腦損傷后髓鞘修復(fù)的機(jī)制。髓鞘再生可能包括三種形式：先前裸露的軸突的髓鞘形成、現(xiàn)有鞘的重塑以及通過新的節(jié)間置換去除。髓鞘修復(fù)可能通過少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的募集和分化而發(fā)生。

腦網(wǎng)絡(luò)的突觸重新布線和重塑（中風(fēng)后6個(gè)月）

腦損傷后功能的恢復(fù)以完成腦網(wǎng)絡(luò)重建為標(biāo)志。重建大腦網(wǎng)絡(luò)的解剖學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)元的功能分化、神經(jīng)突的生長和髓鞘再生。神經(jīng)回路的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)分析表明，模塊化和分層網(wǎng)絡(luò)特別適合作為認(rèn)知基礎(chǔ)的局部神經(jīng)元操作（功能特長）的功能集成。中風(fēng)損傷的本質(zhì)是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)損傷限制了功能網(wǎng)絡(luò)。中風(fēng)的研究重點(diǎn)已從直接缺血性損傷的研究轉(zhuǎn)向病變對全腦的影響。

突觸重新布線發(fā)生在正在修復(fù)的大腦中。托內(nèi)羅等人證明移植的神經(jīng)元可以接受來自大腦不同區(qū)域神經(jīng)元的直接突觸輸入。投射模式與相同功能的內(nèi)源性皮層神經(jīng)元相似。同時(shí)，中風(fēng)損傷的宿主腦細(xì)胞也可以從移植的神經(jīng)元中獲得信號。這些結(jié)果表明，移植的人類iPSC衍生的皮層神經(jīng)元可以整合到受損的皮層回路中。然而，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立需要神經(jīng)元增殖、功能分化、神經(jīng)突生長和髓鞘修復(fù)，同時(shí)，成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑過程可能是復(fù)雜而漫長的。

至少，在短期內(nèi)，外源性細(xì)胞移植可能是在受損神經(jīng)之間構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的一種方式。干細(xì)胞可以提供“喚醒”功能以在功能上整合宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

血管再生和微環(huán)境穩(wěn)定（卒中后4至7天）

盡早恢復(fù)血管功能是中風(fēng)急性期搶救活細(xì)胞最重要的治療方法。中風(fēng)后，NVU在幸存的組織周圍生長并開始修復(fù)。NVU不僅通過周細(xì)胞與BBB耦合，而且還是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和微環(huán)境調(diào)節(jié)的重要組成部分。NVU包含內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、基底層、星形膠質(zhì)細(xì)胞、毛細(xì)血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，可調(diào)節(jié)血流和內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

在臨床前卒中模型和人類卒中患者中，神經(jīng)干細(xì)胞治療通過產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)和再生生長因子來促進(jìn)NVU形成并促進(jìn)中風(fēng)的組織和功能恢復(fù)，以促進(jìn)NSC和血管隔室之間的血管生成。血管生成可以修復(fù)網(wǎng)絡(luò)以改善大腦中的血流并改善大腦功能。神經(jīng)發(fā)生和血管生成對改善功能恢復(fù)結(jié)果具有協(xié)同作用。

腦缺血后4-7天內(nèi)，新生血管再生發(fā)生在缺血核心和邊緣部位。再生血管可能以兩種方式促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)。一是用胞體誘導(dǎo)神經(jīng)元受損軸突萌發(fā)；二是促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，給予灌注營養(yǎng)。

NSC介導(dǎo)的血管生成很大程度上受VEGF信號的調(diào)節(jié)。NSC分泌的VEGF是一種有效的血管生成因子，具有直接的神經(jīng)營養(yǎng)信號，可刺激成人神經(jīng)發(fā)生和血管生成。VEGF的外源性給藥可減少梗死面積并改善功能結(jié)果。人神經(jīng)干細(xì)胞的靜脈輸注通過誘導(dǎo)血管生成來減少中風(fēng)大鼠的行為缺陷和局灶性病變。

希克斯等人評估了CTX0E03的血管生成活性體外和體內(nèi)。他們的結(jié)果表明，在CTX0E03細(xì)胞移植后，幼稚和大腦中動脈閉塞大鼠的植入部位的微血管顯著增加圖1）。

神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成受VEGF信號調(diào)節(jié)。BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；EGF：表皮生長因子；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

越來越多的案例告訴我們，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)，能夠減少神經(jīng)功能缺損、減少梗塞面積、減少炎癥以及增加神經(jīng)發(fā)生和血管生成，為腦卒中患者提供了新選擇。隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)有望幫助千千萬萬的腦卒中患者盡快康復(fù)。

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