概述：干細(xì)胞移植歷來被認(rèn)為是中風(fēng)后有效的臨床治療方法。目前的臨床策略，包括血栓清除/回收，受到時(shí)間窗（組織纖溶酶原激活劑：3-4小時(shí)）和不可避免的再灌注損傷的限制。然而，中風(fēng)后24小時(shí)以上，干細(xì)胞會(huì)縮小梗塞面積，改善神經(jīng)行為表現(xiàn)，并減少包括白細(xì)胞介素在內(nèi)的炎癥因子。

通常，白細(xì)胞介素6 (IL-6) 被認(rèn)為具有促炎作用，因此，臨床前研究經(jīng)常討論當(dāng)干細(xì)胞減少IL-6的表達(dá)時(shí)，它有利于神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)。然而，一些研究也證明了上調(diào)IL-6或用IL-6預(yù)處理干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的益處。本綜述旨在探究白細(xì)胞介素-6在神經(jīng)干細(xì)胞移植治療中風(fēng)中發(fā)揮的作用。

白細(xì)胞介素-6在神經(jīng)干細(xì)胞移植在治療中風(fēng)中發(fā)揮的作用

腦卒中流行病學(xué)和治療簡(jiǎn)介

在全球范圍內(nèi)，中風(fēng)是第二大死亡原因，每年有超過550萬人死于該疾病。此外，中風(fēng)是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，每年造成的損失超過7210億美元；超過50%的幸存者嚴(yán)重殘疾，包括認(rèn)知功能、語言能力和運(yùn)動(dòng)功能喪失。中風(fēng)涉及由于梗塞（缺血性中風(fēng)）或血管破裂（出血性中風(fēng)）導(dǎo)致的腦血流（CBF）中斷。缺血性中風(fēng)是兩者中更為常見的，占中風(fēng)的85%，死亡率為25%，而出血性中風(fēng)占中風(fēng)的15%，死亡率更高 (50%) 。

中風(fēng)可發(fā)生在任何腦血管中，最常見受影響的動(dòng)脈是大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈。中風(fēng)后，大腦會(huì)經(jīng)歷病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和神經(jīng)功能障礙。具體來說，中風(fēng)會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)激活并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、血腦屏障（BBB）破壞、代謝失調(diào)、氧化應(yīng)激，并最終導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)細(xì)胞死亡。雖然以中風(fēng)為特征的梗阻或出血是一種急性事件，但隨之而來的神經(jīng)系統(tǒng)變化是慢性的，并導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失。并非所有中風(fēng)都有已知的病因，但已確定合并癥和危險(xiǎn)因素，包括年齡、高血壓、肥胖、缺乏身體活動(dòng)和糖尿病。

盡管中風(fēng)很常見，但可用的治療選擇很少。

目前，唯一獲得FDA批準(zhǔn)的治療方法是組織纖溶酶原激活劑 (tPA)，這是一種用于破壞血栓和恢復(fù)CBF的溶栓劑。tPA在打破引起缺血的阻塞方面具有臨床效用，但對(duì)繼發(fā)于中風(fēng)并增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)病理學(xué)幾乎沒有幫助。此外，只有10%的患者符合tPA資格，并且必須在中風(fēng)發(fā)生后約4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療。tPA的使用有限凸顯了對(duì)具有更寬治療窗口的新型治療方法的需求。

血栓切除術(shù)（通過手術(shù)切除血栓）是另一種嘗試恢復(fù)CBF的治療選擇。然而，血栓切除術(shù)的治療窗口也很窄，并且由于其侵入性而與發(fā)病率增加相關(guān)。

研究人員最初著眼于高壓氧療法（HBOT），它利用高壓和增加的氧飽和度來誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性。與中風(fēng)相關(guān)的缺血會(huì)導(dǎo)致缺氧，這就提出了額外的氧氣是否可以減輕損傷的問題。雖然HBOT在一些研究中顯示出減少慢性中風(fēng)病理的希望，但其他研究則認(rèn)為它沒有任何益處，甚至可能有害，這強(qiáng)調(diào)了治療方法仍然缺乏。

最近，人們對(duì)針對(duì)中風(fēng)許多慢性影響背后的神經(jīng)炎癥產(chǎn)生了興趣。神經(jīng)炎癥最初是作為防止損傷擴(kuò)散的保護(hù)機(jī)制而發(fā)生的，然而，如果持續(xù)存在，就會(huì)變成病理性的，并加劇繼發(fā)性細(xì)胞死亡和興奮性毒性。通過針對(duì)神經(jīng)炎癥，臨床醫(yī)生和研究人員希望延長(zhǎng)治療窗口并減少慢性神經(jīng)毒性和神經(jīng)變性。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方法可能是干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兙哂懈L(zhǎng)的治療窗口，并且可以同時(shí)減少神經(jīng)病理學(xué)并促進(jìn)神經(jīng)再生。

Interleukin-6作為中風(fēng)炎癥介質(zhì)

缺血性中風(fēng)后繼發(fā)性細(xì)胞死亡的主要機(jī)制是炎癥。在這方面，IL-6是這種病理生理學(xué)的獨(dú)特介質(zhì)，因?yàn)樗谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中局部產(chǎn)生，并且具有調(diào)節(jié)炎癥的雙重信號(hào)通路（圖1）。

該圖說明了白細(xì)胞介素-6信號(hào)在中風(fēng)病理生理學(xué)中的雙重作用。IL-6的早期信號(hào)傳導(dǎo)有利于中風(fēng)后碎片的清理，但長(zhǎng)時(shí)間的促炎性IL-6信號(hào)傳導(dǎo)則可能有害。相反，晚期修復(fù)性IL-6信號(hào)則有助于恢復(fù)神經(jīng)功能。來自局部受傷腦組織的信號(hào)可能會(huì)影響干細(xì)胞增強(qiáng)促炎或抗炎信號(hào)，這取決于在病理生理過程的早期或晚期。干細(xì)胞在調(diào)節(jié)這種信號(hào)傳導(dǎo)方面的多種潛力也得到了證實(shí)。

神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用和益處

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）可以分化成多種神經(jīng)細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在中風(fēng)治療中，倫理挑戰(zhàn)使神經(jīng)干細(xì)胞的使用變得復(fù)雜，因?yàn)樗鼈儽仨殢牧鳟a(chǎn)的胎兒或難以到達(dá)的大腦部分獲得，例如側(cè)腦室的室下區(qū)和海馬齒狀回。最近的工作重點(diǎn)是從身體其他更容易接近的部位提取神經(jīng)干細(xì)胞。一種方法是將胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）轉(zhuǎn)化為NSC。

人類星形膠質(zhì)細(xì)胞也已被重新編程并轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞，而無需經(jīng)過iPSC等多能狀態(tài)，這最大限度地減少了畸胎瘤形成以及其他潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

目前還沒有批準(zhǔn)關(guān)于干細(xì)胞治療中風(fēng)的療法，但對(duì)該主題的研究顯示出潛力。例如，與僅進(jìn)行再灌注治療的MCAO模型相比，大腦中動(dòng)脈閉塞 (MCAO) 的小鼠中風(fēng)模型在進(jìn)行再灌注和人類神經(jīng)干細(xì)胞移植治療后，顯示梗塞體積顯著減少，行為結(jié)果得到改善。

同樣，即使在閉塞后24小時(shí)施用，源自人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞也能顯著減少M(fèi)CAO小鼠的神經(jīng)功能缺損，這提供了比當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)更寬的治療窗口。當(dāng)tPA在其治療窗之外對(duì)MCAO小鼠模型進(jìn)行給藥時(shí)，隨后給予人類神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)減少缺血再灌注損傷的影響，這表明與其他中風(fēng)療法具有協(xié)同作用。神經(jīng)干細(xì)胞的其他好處包括它們能夠減少缺血引起的炎癥和誘導(dǎo)血管生成。這些發(fā)現(xiàn)都表明神經(jīng)干細(xì)胞療法的前景極其光明。

干細(xì)胞移植治療中風(fēng)的機(jī)制

神經(jīng)干細(xì)胞在缺血性中風(fēng)后通過多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和治療作用。中風(fēng)后，內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和相關(guān)血管生成增加，旨在恢復(fù)腦血流量。中風(fēng)后人為地外源性施用神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)增加梗死周圍區(qū)域血管生成的水平。這種血管生成通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放的因子增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和內(nèi)源性產(chǎn)生。

神經(jīng)干細(xì)胞治療中風(fēng)的作用也是通過損傷部位神經(jīng)發(fā)生的增強(qiáng)來介導(dǎo)的。將人類神經(jīng)干細(xì)胞植入大鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，這也與功能恢復(fù)有關(guān)。植入的干細(xì)胞的直接分化也是可能的。靜脈注射的人神經(jīng)干細(xì)胞遷移到損傷部位并分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞的許多治療作用是由次級(jí)效應(yīng)介導(dǎo)的，例如減輕炎癥和直接分化。

神經(jīng)干細(xì)胞的另一個(gè)治療潛力涉及線粒體恢復(fù)。缺血性損傷的標(biāo)志之一是線粒體功能障礙，導(dǎo)致ATP減少、細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺增加以及活性氧的產(chǎn)生。干細(xì)胞將線粒體轉(zhuǎn)移到功能受損的細(xì)胞的能力已在多種干細(xì)胞類型和病理中得到證實(shí)。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)移至受損的腦微血管，導(dǎo)致線粒體功能部分恢復(fù)，并改善梗塞體積和功能恢復(fù)。

移植的神經(jīng)干細(xì)胞可減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活引發(fā)的炎癥。移植后，炎癥細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6的基因下調(diào)，表明炎癥水平較低。總體而言，免疫反應(yīng)的減弱減少了中風(fēng)后的神經(jīng)膠質(zhì)疤痕和繼發(fā)性損傷。

雖然所有這些上述作用都是集中在損傷部位，但干細(xì)胞植入后的免疫調(diào)節(jié)也在外周受到調(diào)節(jié)。在次級(jí)淋巴器官內(nèi)，神經(jīng)干細(xì)胞移植后樹突狀細(xì)胞抗原呈遞和T細(xì)胞增殖受到抑制。脾臟也是缺血性中風(fēng)后外周炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的主要部位，已發(fā)現(xiàn)它可以吸引移植的神經(jīng)干細(xì)胞。雖然脾臟和周圍炎癥的作用尚未完全了解，但與針對(duì)大腦的治療相比，潛在的治療方法可能侵入性較小。

干細(xì)胞中IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)簡(jiǎn)介

基于細(xì)胞的療法可能對(duì)于在中風(fēng)恢復(fù)中誘導(dǎo)理想的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。當(dāng)用人胚胎干細(xì)胞源性和臍帶 MSC治療時(shí)，缺血性中風(fēng)動(dòng)物模型顯示IL-6mRNA減少，與神經(jīng)發(fā)生、血管生成增加和細(xì)胞凋亡減少有關(guān)。

干細(xì)胞和白細(xì)胞介素6：在治療缺血性中風(fēng)中的作用

下面的文字以及中展示了對(duì)相關(guān)臨床前文獻(xiàn)的全面回顧表格1。

共同的主題是干細(xì)胞減少梗塞體積、改善神經(jīng)行為表現(xiàn)和減少促炎細(xì)胞因子（例如IL-6）的能力，但增加干細(xì)胞上IL-6或IL-6預(yù)處理的濃度也被證明可以增加干細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。這很大程度上取決于中風(fēng)后移植的時(shí)間。

本表概述了以細(xì)胞為基礎(chǔ)的臨床前試驗(yàn)，這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了對(duì)IL-6表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，并將其作為促進(jìn)缺血性中風(fēng)恢復(fù)的一種機(jī)制。

結(jié)論

文獻(xiàn)中有充分記載，在臨床前研究中，干細(xì)胞移植可改善中風(fēng)模型后的神經(jīng)恢復(fù)。與中風(fēng)發(fā)作后3-4小時(shí)內(nèi)的組織纖溶酶原激活劑 (tPA) 相比，干細(xì)胞可在中風(fēng)后長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)內(nèi)施用，這是有希望的好處。此外，中風(fēng)的許多有害影響都是繼發(fā)于再灌注損傷的，而干細(xì)胞可以獨(dú)特地治療tPA和血栓切除術(shù)無法治療的情況。也許未來的療法將包括伴隨的tPA和干細(xì)胞移植。

本次綜述特別感興趣的是干細(xì)胞和白細(xì)胞介素6之間的相互影響，有時(shí)會(huì)因臨床前試驗(yàn)的移植時(shí)間而有所不同。IL-6是一種諷刺性細(xì)胞因子；通常被認(rèn)為是促炎癥的，但有時(shí)也被認(rèn)為是促生存的，這種差異主要?dú)w因于時(shí)間。

參考資料：Lockard GM, Alayli A, Monsour M, Gordon J, Schimmel S, Elsayed B, Borlongan CV. Probing Interleukin-6 in Stroke Pathology and Neural Stem Cell Transplantation. Int J Mol Sci. 2022 Dec 7;23(24):15453. doi: 10.3390/ijms232415453. PMID: 36555094; PMCID: PMC9779061.

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